APX005M 联合 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗初治晚期黑色素瘤或肾细胞癌 (RCC) 患者的研究

纳入标准：

• 1. 至少有 1 个疾病部位必须可及，以便为肿瘤组织提供重复活检。 如果与研究 PI 讨论不可行，可以放弃活检。 这个部位可以是目标病变，只要它不会被活检程序变得无法测量。

  2. 年龄≥18 岁，能够理解并签署知情同意书 3. ECOG 体能状态 < 2 4. 既往未对晚期（不可切除）疾病进行全身免疫治疗。 允许事先进行靶向治疗。 如果距离最后一次免疫检查点抑制剂给药至少 6 个月，则允许进行辅助治疗。 必须在开始研究前 2 周内停用先前的小分子抑制剂。

  5. 至少 6 个月的预期寿命 6. 允许有先前治疗过的脑转移病史，前提是它们至少稳定 4 周。

  7. 愿意在开始治疗和试验前接受肿瘤活检（如果可行）。

  8. 愿意提供档案标本，如果有的话，用于研究 9. 器官功能正常。 10. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 24 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  11. 有生育能力的女性受试者应愿意使用高效避孕药（激素或宫内节育器）或进行手术绝育，或在最后一次研究药物给药后至少 5 个月内避免异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。

  12. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究药物后至少 7 个月使用适当的避孕方法。

  13. 根据 RECIST v1.1 标准，患者必须在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 至少有一个可测量的病变。 位于先前照射过的区域或接受过其他局部区域治疗的区域中的肿瘤部位不被认为是可测量的，除非已证明病变进展。

  14. 允许事先进行局灶性放疗。 肺部或肠道部位的放疗必须在研究第 1 天前至少 1 周完成。脑部放疗必须在治疗开始前 4 周内完成。 在学习第1天之前，没有时间限制对骨，软组织或其他部位的辐射的患者。 在研究药物给药之前的8周内，没有放射性药物（锶，samarium）。

  15. 大手术必须在研究药物首次给药前至少 2 周完成，并且患者应该已经康复。 伤口必须愈合。

排除标准：

• 1.未经治疗的脑转移。 2.既往接受过晚期疾病免疫治疗的患者。 如果距离最后一次给药至少 6 个月，则允许预先使用免疫检查点抑制剂作为辅助治疗。 只要 2 周过去了，就允许进行先前的靶向治疗。

  3. 不允许在入组时使用皮质类固醇来控制免疫相关的不良事件，并且以前需要皮质类固醇来控制症状的患者必须停用类固醇至少 2 周。 允许使用低剂量类固醇（≤10 mg 泼尼松或等效物）作为皮质类固醇替代疗法治疗原发性或继发性肾上腺功能不全。

  4. 尚未从先前治疗引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线），但表 2 中列出的脱发等例外情况。

  5. 3-4 级神经或心脏毒性或危及生命的肝毒性的病史，在辅助治疗中对类固醇反应不佳，且先前有抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗。

  6. 软脑膜疾病的存在。 7.患有与使用免疫检查点抑制剂无关的活动性自身免疫性疾病，在过去一年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

  8. 怀孕或哺乳。 Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she should inform her treating physician immediately. Because there is an unknown but potential risk for adverse events in nursing infants secondary to treatment of the mother with nivolumab, ipilimumab or APX005M, breastfeeding must be discontinued if the mother is enrolled on this trial.

  9. 患者可能未接受任何其他研究药物，并且可能未参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。

  10.并发病症（包括内科疾病，例如需要静脉注射抗生素治疗的活动性感染或存在实验室异常）或既往病史，如果他/她接受研究药物治疗，会使患者处于不可接受的风险之中或混淆解释研究数据的能力的医疗状况。

  11.同时进行的活跃恶性肿瘤（除了被研究的恶性肿瘤（皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）。

  12.活动性（非感染性）肺炎。 13. 患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 急性或慢性感染。

  14. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。

  15.在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛的病史。

  16.囚犯或被强制拘留的臣民17。 开放性伤口和活动性皮肤感染