Uno studio su APX005M in combinazione con nivolumab e ipilimumab in pazienti naïve al trattamento con melanoma avanzato o carcinoma a cellule renali (RCC)

Criterio di inclusione:

• 1. Almeno 1 sito della malattia deve essere accessibile per fornire biopsie ripetute per il tessuto tumorale. La biopsia può essere revocata se non fattibile previa discussione con i PI dello studio. Questo sito può essere una lesione bersaglio fintanto che non sarà reso non misurabile dalla procedura di biopsia.

  2. Età ≥18 anni, in grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato 3. Performance status ECOG < 2 4. Nessuna precedente immunoterapia sistemica per malattia avanzata (non resecabile). È consentita una precedente terapia mirata. La terapia adiuvante è consentita a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose di un inibitore del checkpoint immunitario. I precedenti inibitori di piccole molecole devono essere sospesi entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio.

  5. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi 6. È consentita una storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate, a condizione che siano stabili da almeno 4 settimane.

  7. Disponibilità a sottoporsi a biopsia del tumore (se ammissibile) prima dell'inizio della terapia e durante il processo.

  8. Disponibilità a fornire un blocco di campioni d'archivio, se disponibile, per la ricerca 9. Normale funzione degli organi . 10. I soggetti di sesso femminile in eta' fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  11. I soggetti di sesso femminile in eta' fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace (ormonale o IUD) o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attivita' eterosessuale per un periodo di almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

  12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

  13. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RECIST v1.1. I siti tumorali situati in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-reginale, non sono considerati misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione.

  14. È consentita una precedente radioterapia focale. La radioterapia ai siti polmonari o intestinali deve essere completata almeno 1 settimana prima del Giorno 1 dello studio. La radioterapia al cervello deve essere completata entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. Non ci sono limiti di tempo prima del Giorno 1 dello studio per i pazienti che hanno ricevuto radiazioni su ossa, tessuti molli o altri siti. Nessun radiofarmaco (stronzio, samario) entro 8 settimane prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio.

  15. L'intervento chirurgico maggiore deve essere completato almeno 2 settimane prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio e i pazienti devono essersi ripresi. Le ferite devono essere curate.

Criteri di esclusione:

• 1. Metastasi cerebrali non trattate. 2. Un paziente che ha avuto un precedente trattamento con terapia immunitaria per malattia avanzata. Sono consentiti precedenti inibitori del checkpoint immunitario come terapia adiuvante a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose. È consentita una precedente terapia mirata purché siano trascorse 2 settimane.

  3. L'uso di corticosteroidi per controllare gli eventi avversi correlati al sistema immunitario al momento dell'arruolamento non sarà consentito e i pazienti che in precedenza richiedevano corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno 2 settimane. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) come terapia sostitutiva con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica primaria o secondaria.

  4. Non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a trattamenti precedenti con le eccezioni come l'alopecia elencate nella Tabella 2.

  5. Storia di tossicità neurologica o cardiaca di grado 3-4 o tossicità epatica pericolosa per la vita scarsamente responsiva agli steroidi con precedente terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 nel setting adiuvante.

  6. Presenza di malattia leptomeningea. 7. Ha una malattia autoimmune attiva non correlata all'uso di inibitori del checkpoint immunitario che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  8. Gravidanza o allattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, ipilimumab o APX005M, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è arruolata in questo studio.

  9. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbero non aver partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

  10. Una condizione concomitante (inclusa una malattia medica, come un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa o la presenza di anomalie di laboratorio) o una storia di una condizione precedente che espone il paziente a un rischio inaccettabile se fosse trattato con il farmaco oggetto dello studio o una condizione medica che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.

  11. Neoplasie attive concomitanti oltre a quelle in fase di studio (diverse dal carcinoma cutaneo a cellule squamose o dal carcinoma basocellulare).

  12. Polmonite attiva (non infettiva). 13. Ha una nota infezione acuta o cronica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV).

  14. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

  15.Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 3 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.

  16. Detenuti o soggetti sottoposti a carcerazione coatta 17. Ferite aperte e infezioni cutanee attive