Um estudo de APX005M em combinação com nivolumab e ipilimumab em pacientes sem tratamento prévio com melanoma avançado ou carcinoma de células renais (CCR)

Critério de inclusão:

• 1. Pelo menos 1 local da doença deve estar acessível para fornecer biópsias repetidas para tecido tumoral. A biópsia pode ser dispensada se não for viável mediante discussão com os PIs do estudo. Este local pode ser uma lesão-alvo, desde que não se torne imensurável pelo procedimento de biópsia.

  2. Idade ≥18, capaz de entender e assinar o formulário de consentimento informado 3. Status de desempenho ECOG < 2 4. Sem terapia imunológica sistêmica anterior para doença avançada (irressecável). A terapia direcionada prévia é permitida. A terapia adjuvante é permitida desde que tenham decorrido pelo menos 6 meses desde a última dose de um inibidor de checkpoint imunológico. Os inibidores de moléculas pequenas anteriores devem ser descontinuados dentro de 2 semanas antes do início do estudo.

  5. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses 6. Uma história de metástases cerebrais previamente tratadas é permitida, desde que sejam estáveis ​​por pelo menos 4 semanas.

  7. Vontade de submeter-se à biópsia do tumor (se possível) antes do início da terapia e no julgamento.

  8. Disposição para fornecer um bloco de amostra de arquivo, se disponível, para pesquisa 9. Função normal do órgão. 10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma contracepção altamente eficaz (hormonal ou DIU) ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual por um período de pelo menos 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

  12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.

  13. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável na linha de base por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST v1.1. Sítios tumorais situados em área previamente irradiada, ou em área submetida a outra terapia locorregional, não são considerados mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão.

  14. Radioterapia focal prévia é permitida. A radiação para locais pulmonares ou intestinais deve ser concluída pelo menos 1 semana antes do dia 1 do estudo. A radiação para o cérebro deve ser concluída dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. Não há restrição de tempo antes do Dia 1 do estudo para pacientes que receberam radiação no osso, tecido mole ou outros locais. Nenhum radiofármaco (estrôncio, samário) dentro de 8 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.

  15. A cirurgia de grande porte deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado. As feridas devem ser curadas.

Critério de exclusão:

• 1. Metástases cerebrais não tratadas. 2. Um paciente que teve tratamento anterior com imunoterapia para doença avançada. Inibidores do ponto de checagem imunológico prévios como terapia adjuvante são permitidos, desde que tenham decorrido pelo menos 6 meses desde a última dose. A terapia direcionada prévia é permitida desde que tenham passado 2 semanas.

  3. Não será permitido o uso de corticosteróides para controlar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico no momento da inscrição, e os pacientes que anteriormente precisaram de corticosteróides para controle dos sintomas devem ficar sem esteróides por pelo menos 2 semanas. O uso de esteroides em baixa dose (≤10 mg de prednisona ou equivalente) como terapia de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal primária ou secundária é permitido.

  4. Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a tratamentos anteriores, com exceções como alopecia listada na Tabela 2.

  5. Histórico de toxicidade neurológica ou cardíaca de grau 3-4 ou toxicidade hepática com risco de vida, com resposta insuficiente a esteróides com terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 anterior no cenário adjuvante.

  6. Presença de doença leptomeníngea. 7. Tem doença autoimune ativa não relacionada ao uso de inibidores do checkpoint imunológico que exigiu tratamento sistêmico no último ano (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  8. Gravidez ou amamentação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, ipilimumab ou APX005M, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver inscrita neste estudo.

  9. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental e não podem ter participado de um estudo de um agente experimental ou usado um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.

  10. Uma condição concomitante (incluindo doença médica, como infecção ativa que requer tratamento com antibióticos intravenosos ou a presença de anormalidades laboratoriais) ou história de uma condição anterior que coloca o paciente em risco inaceitável se ele/ela foi tratado com o medicamento do estudo ou uma condição médica que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.

  11. Malignidades ativas concomitantes, além das que estão sendo estudadas (exceto carcinoma cutâneo de células escamosas ou carcinoma basocelular).

  12. Pneumonite ativa (não infecciosa). 13. Tem uma infecção aguda ou crônica conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV).

  14. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

  15. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 3 meses antes do Ciclo 1, Dia 1.

  16. Prisioneiros ou sujeitos que se encontrem em detenção compulsória 17. Feridas abertas e infecções cutâneas ativas