Un estudio de APX005M en combinación con nivolumab e ipilimumab en pacientes sin tratamiento previo con melanoma avanzado o carcinoma de células renales (RCC)

Criterios de inclusión:

• 1. Al menos 1 sitio de la enfermedad debe ser accesible para proporcionar biopsias repetidas para el tejido tumoral. Se puede omitir la biopsia si no es factible luego de discutirlo con los PI del estudio. Este sitio puede ser una lesión diana siempre que el procedimiento de biopsia no la haga imposible de medir.

  2. Edad ≥18, capaz de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado 3. Estado funcional ECOG < 2 4. Sin terapia inmunológica sistémica previa para enfermedad avanzada (irresecable). Se permite la terapia dirigida previa. Se permite la terapia adyuvante siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última dosis de un inhibidor del punto de control inmunitario. Los inhibidores de molécula pequeña anteriores deben suspenderse dentro de las 2 semanas antes de comenzar el estudio.

  5. Esperanza de vida de al menos 6 meses 6. Se permite el antecedente de metástasis cerebrales previamente tratadas, siempre que se mantengan estables durante al menos 4 semanas.

  7. Voluntad de someterse a una biopsia del tumor (si es posible) antes del inicio de la terapia y durante el ensayo.

  8. Voluntad de proporcionar un bloque de muestras de archivo, si está disponible, para la investigación 9. Función normal de los órganos. 10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (hormonal o DIU) o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante un período de al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

  12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

  13. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible al inicio mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios RECIST v1.1. Los sitios tumorales situados en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión de la lesión.

  14. Se permite radioterapia focal previa. La radiación a los sitios pulmonares o intestinales debe completarse al menos 1 semana antes del día 1 del estudio. La radiación al cerebro debe completarse dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. No hay restricción de tiempo antes del día 1 del estudio para pacientes que han recibido radiación en huesos, tejidos blandos u otros sitios. Ningún radiofármaco (estroncio, samario) dentro de las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

  15. La cirugía mayor debe completarse al menos 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y los pacientes deben haberse recuperado. Las heridas deben curarse.

Criterio de exclusión:

• 1. Metástasis cerebrales no tratadas. 2. Un paciente que haya recibido tratamiento previo con inmunoterapia para enfermedad avanzada. Se permiten inhibidores de puntos de control inmunitarios previos como terapia adyuvante siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última dosis. Se permite la terapia dirigida previa siempre que hayan pasado 2 semanas.

  3. No se permitirá el uso de corticosteroides para controlar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en el momento de la inscripción, y los pacientes que previamente requirieron corticosteroides para el control de los síntomas deben estar sin esteroides durante al menos 2 semanas. Se permite el uso de dosis bajas de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente) como terapia de reemplazo de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.

  4. No se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a tratamientos previos con las excepciones como la alopecia que se enumeran en la Tabla 2.

  5. Antecedentes de toxicidad neurológica o cardíaca de grado 3-4 o toxicidad hepática potencialmente mortal que responde mal a los esteroides con terapia previa anti-PD-1/anti-PD-L1 en el entorno adyuvante.

  6. Presencia de enfermedad leptomeníngea. 7. Tiene una enfermedad autoinmune activa no relacionada con el uso de inhibidores del punto de control inmunitario que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

  8. Embarazo o lactancia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, ipilimumab o APX005M, se debe interrumpir la lactancia si la madre se inscribe en este ensayo.

  9. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación y que no hayan participado en un estudio de un agente en investigación ni hayan utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.

  10. Una afección concurrente (incluida una enfermedad médica, como una infección activa que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos o la presencia de anomalías de laboratorio) o antecedentes de una afección previa que ponga al paciente en un riesgo inaceptable si fuera tratado con el fármaco del estudio o una condición médica que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

  11. Neoplasias malignas activas concurrentes además de las que se están estudiando (que no sean carcinoma cutáneo de células escamosas o carcinoma de células basales).

  12. Neumonitis activa (no infecciosa). 13 Tiene una infección aguda o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).

  14. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

  15. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 3 meses anteriores al ciclo 1, día 1.

  16. Prisioneros o sujetos que se encuentren bajo detención forzosa 17. Heridas abiertas e infecciones cutáneas activas