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Bintrafusp Alfa (M7824) 在检查点抑制剂初治和难治性尿路上皮癌患者中的 II 期研究

2022年2月25日 更新者:Andrea Apolo, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

背景:

转移性尿路上皮癌是致命的,无法治愈。 目前治疗的反应率适中。 研究人员希望找到治疗这种疾病的新策略。 在这项研究中,他们将测试一种名为 Bintrafusp alfa (M7824) 的药物。 该药物是一种新的免疫疗法,可阻断癌细胞用来阻止免疫系统对抗癌症的途径。

客观的:

了解 M7824 是否可以帮助免疫系统对抗尿路上皮癌。

合格:

患有已扩散到身体其他部位的尿路上皮癌并且之前接受过化疗或免疫疗法治疗的 18 岁及以上人群

设计:

参与者将接受病史和体格检查。 他们将进行血液和尿液检查。 他们将进行影像扫描。 他们将进行心电图测量心脏功能。 他们进行正常活动的能力将被评估。 他们可能会进行肿瘤活检。 如果需要,他们将进行妊娠试验。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

治疗将以一系列 28 天的周期进行。 参与者将每 2 周获得一次 M7824。 它通过静脉输注给药。 为此,将一根小塑料管放入手臂静脉中。 他们将接受 M7824,直到他们的疾病恶化、出现不可接受的副作用或他们决定停止治疗。

参与者将在治疗结束后 30 天进行随访。 然后他们将每 12 周在诊所或通过电话/电子邮件进行跟踪。 后续行动将无限期持续。

研究概览

地位

终止

详细说明

背景:

  • 转移性尿路上皮癌是致命的且无法治愈,诊断后的中位总生存期为 14 个月。
  • 以程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 通路为靶点的免疫检查点抑制剂极大地改变了转移性尿路上皮癌 (mUC) 的临床管理,在二线环境中将生存期提高了 3 个月。
  • 五种 PD-1/PD-L1 抑制剂获得食品和药物管理局 (FDA) 批准用于二线转移性尿路上皮癌 (mUC),两种药物用于一线顺铂不合格 mUC。 然而,响应率适中,在二线中为 15-20%,在顺铂不合格的一线中为 24%。
  • 因此,需要新的策略来将免疫疗法的益处扩大到剩余的大约 75% 的无反应者。
  • 较高水平的转化生长因子-β (TGF-β) 与晚期恶性肿瘤的免疫逃逸、治疗抵抗和不良预后相关。 还发现抗 PD-1/PD-L1 抗体的无反应者肿瘤微环境中的 TGF-β 增加。
  • Bintrafusp alfa (M7824) 是一种新型双功能融合蛋白,由抗 PD-L1 的单克隆抗体组成,融合到人 TGF-β 受体 II (TGFbetaRII) 的细胞外结构域,可有效隔离或“捕获”所有三种 TGF-β 亚型。 M7824 (NCT02517398) 的 I 期研究表明,在经过大量预处理的晚期实体瘤患者中,其安全性和临床疗效可控。
  • 我们假设 M7824 是安全的,并且可以改善检查点初治或难治性尿路上皮癌患者的预后。

目标:

- 根据客观缓解率 (ORR) 确定的两个转移性尿路上皮癌队列中的 M7824 活性进行评估:

  • 队列 1:检查点抑制剂天真

    • 队列 1A:顺铂不合格
    • 队列 1B:难治性铂后治疗
  • 队列 2:既往接受过检查点抑制剂治疗的患者

    • 队列 2A:之前达到完全缓解 (CR)/部分缓解 (PR)
    • 队列 2B:以前患有稳定疾病 (SD)/进展性疾病 (PD)

合格:

  • 患者必须经组织学确诊为转移性尿路上皮癌。
  • 患者可能之前接受过细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。 患者可能已经接受过任何数量的先前细胞毒性药物。
  • 18岁或以上

设计:

  • 这是 M7824 的开放标签、非随机、单臂 II 期试验,在未经检查点抑制剂治疗和先前接受过治疗的膀胱尿路上皮癌患者中进行。
  • M7824(静脉注射 1200 毫克固定剂量)将每 2 周交付一次
  • 患者将接受由 4 周组成的周期治疗。
  • 最多 75 名受试者将参加该试验。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

2

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

全部

描述

  • 纳入标准:
  • 能够理解研究的目的,提供签署并注明日期的知情同意书,并能够遵守所有程序。
  • 同意时年龄大于或等于 18 岁的男性或女性患者。
  • 经组织学确诊为泌尿道尿路上皮癌的患者,包括肾盂、输尿管、膀胱或尿道。 与变异组织学的分化(例如 鳞状细胞分化)将被允许。 混合组织学需要具有显性尿路上皮/移行细胞模式。
  • 患者必须患有转移性疾病,定义为横断面影像学上的新病灶或进展性病灶。 放射学评估应在入组前 21 天内进行。
  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1,患者必须患有可评估和可测量的疾病。
  • 患者可能之前接受过细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。 患者可能已经接受过任何数量的先前细胞毒性药物。
  • 患者之前可能接受过免疫调节治疗,包括针对程序性死亡-1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体 1(PD-L1 轴(队列 2A 和 B)的治疗,但不包括之前使用 Bintrafusp Alfa (M7824) 进行的治疗。
  • 用于 PD-L1 表达测试的治疗前组织活检和/或存档组织可用性对于注册是强制性的。
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2
  • 反映器官功能所需的实验室值如下所列:

    • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/微升
    • 血小板大于或等于 75,000 微升
    • 血红蛋白大于或等于 9 g/dL(允许输注红细胞以达到可接受的 Hgb)
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于 1.5 机构正常上限 (ULN),但以下情况除外:

      ---可以招募 AST 和 ALT 小于或等于 5 个 ULN 的肝脏受累患者。

    • 除以下情况外,总胆红素在正常范围内:

      • 可以招募血清胆红素水平低于或等于 3 个 ULN 的已知吉尔伯特病患者。
      • 肿瘤肝脏受累胆红素小于或等于 3.0 ULN 的患者。
    • 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 小于或等于 1.5 ULN

      ---这仅适用于未接受抗凝治疗的患者;接受抗凝治疗(如低分子肝素或华法林)的患者应保持稳定剂量。

    • 肌酐清除率 (CrCl) 大于或等于 30 mL/min/1.73 m^2(肾小球滤过率 (GFR) 可用于代替 CrCl。 应根据机构标准计算肌酐清除率或估计的肾小球滤过率 (eGFR)
  • M7824 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此,有生育能力的女性和男性必须同意在治疗期间使用严格有效的避孕措施(激素或避孕屏障方法;禁欲),并且在最后一次治疗后女性至少 65 天,男性至少 125 天。 M7824 给药剂量。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕,她应该立即通知她的治疗医生。
  • 如果接受稳定剂量的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)、分化簇 4 (CD4) 计数大于 350 个细胞/mm3 且检测不到病毒载量,则人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者符合条件。
  • 脑或中枢神经系统 (CNS) 转移瘤接受过治疗的患者符合条件,前提是受试者已从放射治疗的任何急性影响中恢复并且不需要类固醇,并且任何全脑放射治疗或任何立体定向放射外科手术至少在 2 周前完成到 M7824 管理。
  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性患者符合条件——他们必须在研究开始时接受过治疗并服用稳定剂量的抗病毒药物(例如,恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定;不允许使用阿德福韦或干扰素),并根据适当的标签指导。
  • 如果参与者在研究开始时接受积极的 HCV 治疗并且剂量稳定,没有记录在临床上显着的肝功能受损或血液学异常,并且根据适当的标签指南进行计划监测和管理,则丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性患者符合条件。
  • 队列 1A 顺铂不合格特定纳入标准(转移性顺铂不合格的一线):

    • 不能手术的局部晚期或转移性或复发性尿路上皮癌 (UC) 既往未接受化疗

      ---对于先前接受过辅助/新辅助化疗或化放疗的 UC 患者,需要在最后一次治疗和复发日期之间有 > 12 个月的无治疗间隔,以便在转移情况下被视为未接受过治疗。 如果在研究治疗开始前至少 4 周完成,则允许先前的局部膀胱内化学疗法或免疫疗法。

    • 不符合(“不适合”)化疗或以顺铂为基础的化疗的条件符合以下任何一项标准:

      • 肾功能受损(肌酐清除率 > 30 但 < 60 毫升/分钟); GFR 应根据机构标准计算。
      • 两个相邻频率的听力损失(通过听力计测量)为 25 分贝 (dB)
      • 大于或等于 2 级周围神经病变(即感觉改变或感觉异常,包括刺痛)
      • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 成绩得分为 2
      • 患者在与研究医生进行知情讨论后拒绝化疗
  • 队列 1B 难治性铂类治疗后特定纳入标准(转移性疾病的二线治疗):

    --在不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌或疾病复发的含铂方案治疗期间或之后的疾病进展。 方案的例子包括顺铂 + 吉西他滨 (GC)、甲氨蝶呤 + 硫酸长春碱 + 阿霉素 + 顺铂 (MVAC) 和卡铂 + 吉西他滨 (CarboGem)。

    ---既往接受过辅助/新辅助化疗并在含铂辅助/新辅助方案治疗后 12 个月内疾病进展的患者将被视为二线患者。

  • 队列 2A 检查点抑制剂先前治疗过的患者先前达到完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 具体纳入标准:

    --患者必须接受过至少一种 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗以治疗晚期或转移性 UC,并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准达到完全反应或部分反应。

  • 队列 2B 检查点抑制剂既往治疗过疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (PD) 的患者
  • 具体纳入标准:

    • 根据 RECIST 1.1 标准,患者必须接受过至少一种 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗以治疗晚期或转移性 UC,并且疾病稳定或进展。

排除标准:

  • 过敏反应史归因于与研究中使用的 M7824 研究药物具有相似化学或生物成分的化合物。
  • 不受控制的并发疾病,包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
  • 有症状的中枢神经系统转移。
  • 受试者不愿意接受有医学指征的血液制品
  • 孕妇被排除在本研究之外,因为 M7824 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 M7824 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险,因此如果母亲接受这些药物治疗,应停止母乳喂养。
  • 有已知或疑似自身免疫性疾病的任何活动史或近期病史的患者(I 型糖尿病、白斑、银屑病或不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进疾病除外)或近期需要全身性治疗的综合征病史皮质类固醇(> 10 毫克每日泼尼松当量)或免疫抑制药物。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下,允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量高达每天 10 毫克泼尼松当量。
  • 除非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或在膀胱前列腺切除术中发现的偶发器官局限性前列腺癌外,当前患有第二恶性肿瘤的患者(前提是满足以下标准:T2N0M0 或更低阶段;格里森评分 = 2 年,目前不需要全身治疗。
  • 在首次实施研究干预前 30 天内已经或将要接种活疫苗的患者。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。 允许使用当地批准的 COVID 疫苗。
  • 肝脏或胸部有 10 厘米或更大肿瘤病变的患者。
  • 先前接受过 M7824 治疗的患者。
  • 先前接受过 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗的患者(仅适用于队列 1A 和 1B)

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:不适用
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:1/Arm 1-使用 Bintrafusp alfa (M7824) 进行治疗
用 Bintrafusp alfa (M7824) 治疗
每两周静脉注射 (IV) 1200 毫克
其他名称:
  • M7824

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有客观缓解率 (ORR) 的参与者比例
大体时间:从达到 CR 或 PR 的测量标准(以先记录者为准)到客观记录疾病复发或进展的第一个日期,大约需要 3 个月。
在 Bintrafusp alfa (M7824) 治疗结束时,客观缓解率 (ORR) 定义为部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR) 的可评估患者比例。 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST)v1.1 评估反应。 部分反应是目标病灶直径总和至少减少 30%,以基线直径总和为参考。 完全反应是所有目标病变消失。
从达到 CR 或 PR 的测量标准(以先记录者为准)到客观记录疾病复发或进展的第一个日期,大约需要 3 个月。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
毒性等级 >1 的参与者人数
大体时间:在确认进展、不可接受的毒性或试验退出之前,队列 1B 大约需要 4 个月零 3 天,队列 B 大约需要 11 个月零 17 天。
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE)v5.0 评估的毒性等级 >1 的参与者人数。 1级为轻度,2级为中度,3级为重度,4级为危及生命,5级为与不良事件相关的死亡。
在确认进展、不可接受的毒性或试验退出之前,队列 1B 大约需要 4 个月零 3 天,队列 B 大约需要 11 个月零 17 天。
无进展生存期 (PFS) 的参与者人数
大体时间:从治疗开始到疾病进展或死亡,大约 6 周(第一次预定的再分期扫描)
PFS 定义为从治疗开始到疾病进展或死亡(以先发生者为准)的持续时间。 进展通过实体瘤反应评估标准 (RECIST)v1.1 进行评估,定义为目标病灶直径总和至少增加 20%,以研究中的最小总和为参考;以及一个或多个新病变的出现。
从治疗开始到疾病进展或死亡,大约 6 周(第一次预定的再分期扫描)
幸存的参与者人数
大体时间:从治疗到因任何原因死亡之日的时间,大约 11 个月。
这是幸存的参与者人数。
从治疗到因任何原因死亡之日的时间,大约 11 个月。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和/或非严重不良事件的参与者人数。
大体时间:签署治疗同意书至研究结束日期,队列 1B 大约 4 个月零 3 天,队列 B 大约 11 个月零 17 天。
这是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和/或非严重不良事件的参与者人数。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或受试者,可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。
签署治疗同意书至研究结束日期,队列 1B 大约 4 个月零 3 天,队列 B 大约 11 个月零 17 天。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年10月26日

初级完成 (实际的)

2021年1月19日

研究完成 (实际的)

2021年10月13日

研究注册日期

首次提交

2020年8月5日

首先提交符合 QC 标准的

2020年8月5日

首次发布 (实际的)

2020年8月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年2月25日

最后验证

2022年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他研究编号

  • 200142
  • 20-C-0142

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 计划说明

病历中记录的所有个体参与者数据 (IPD) 将根据要求与校内调查人员共享。 此外,所有大规模基因组测序数据都将与基因型和表型数据库 (dbGaP) 的订阅者共享。

IPD 共享时间框架

临床数据在研究期间和无限期可用。 只要数据库处于活动状态,根据协议基因组数据共享 (GDS) 计划上传基因组数据后,就可以使用基因组数据

IPD 共享访问标准

临床数据将通过订阅生物医学转化研究信息系统 (BTRIS) 并在研究首席研究员 (PI) 的许可下提供。

通过向数据保管人提出请求,基因组数据可通过基因型和表型数据库 (dbGaP) 获得。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究协议
  • 统计分析计划 (SAP)
  • 知情同意书 (ICF)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

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Bintrafusp 阿尔法 (M7824)的临床试验

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