Badanie fazy II Bintrafusp Alfa (M7824) u pacjentów z rakiem urotelialnym, u których wcześniej nie stosowano inhibitora punktu kontrolnego i niereagujących na leczenie

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Zdolność zrozumienia celu badania, wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą oraz zdolność do przestrzegania wszystkich procedur.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem raka urotelialnego dróg moczowych, w tym miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej. Różnicowanie z różnymi histologiami (np. komórki płaskonabłonkowe zróżnicowane) będą dozwolone. Mieszane histologie muszą mieć dominujący wzór komórek urotelialnych/przejściowych.
• Pacjenci muszą mieć chorobę przerzutową zdefiniowaną jako nowe lub postępujące zmiany w obrazowaniu przekrojowym. Ocena radiologiczna powinna nastąpić w ciągu 21 dni przed włączeniem.
• U pacjenta musi występować możliwa do oceny i mierzalna choroba, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni chemioterapią cytotoksyczną lub środkiem celowanym. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę leków cytotoksycznych.
• Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej terapii immunomodulującej, w tym terapii ukierunkowanej na programowaną śmierć-1 (PD-1)/ligand programowanej śmierci komórkowej 1 (oś PD-L1 (kohorta 2A i B), ale z wyłączeniem wcześniejszego leczenia produktem Bintrafusp Alfa (M7824).
• Biopsja tkanki przed leczeniem i/lub dostępność tkanki archiwalnej do badania ekspresji PD-L1 jest obowiązkowa przy rejestracji.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2

• Wymagane wartości laboratoryjne odzwierciedlające czynność narządów wymieniono poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mikrolitr
  • Płytki krwi większe lub równe 75 000 mikrolitrów
  • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl (transfuzje erytrocytów pozwalają osiągnąć akceptowalną Hgb)

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy mniejsza lub równa 1,5 górnej granicy normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

    --- Pacjenci z zajęciem wątroby, u których aktywność AspAT i AlAT jest mniejsza lub równa 5 GGN, mogą zostać włączeni do badania.

  • Bilirubina całkowita w granicach normy z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest mniejsze lub równe 3 GGN, mogą zostać włączeni do badania.
    • Pacjenci z nowotworem zajmującym wątrobę stężenie bilirubiny mniejsze lub równe 3,0 GGN.

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mniejsze lub równe 1,5 GGN

    ---Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

  • Klirens kreatyniny (CrCl) większy lub równy 30 ml/min/1,73 m^2 (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można zastosować zamiast CrCl. Klirens kreatyniny lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym)
• Wpływ M7824 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie ścisłej i skutecznej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) w trakcie leczenia i przez co najmniej 65 dni dla kobiet i 125 dni dla mężczyzn, po dawka podania M7824. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli otrzymują stabilną dawkę wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), liczba klasterów różnicowania 4 (CD4) jest większa niż 350 komórek/mm3, a miano wirusa jest niewykrywalne.
• Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się pod warunkiem, że pacjenci wyzdrowiali po wszelkich ostrych skutkach radioterapii i nie wymagają sterydów, a jakakolwiek radioterapia całego mózgu lub jakakolwiek radiochirurgia stereotaktyczna została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed do administracji M7824.
• Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się — muszą być leczeni i otrzymywać stabilną dawkę leków przeciwwirusowych (np. z odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi etykietowania.
• Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, jeśli uczestnicy są w trakcie aktywnego leczenia HCV w momencie włączenia do badania i otrzymują stabilną dawkę bez udokumentowanych klinicznie zaburzeń czynności wątroby lub nieprawidłowości hematologicznych oraz z planowanym monitorowaniem i leczeniem zgodnie z odpowiednimi wytycznymi na etykiecie.

• Specyficzne kryteria włączenia kohorty 1A Cisplatyna niekwalifikujące się (pierwszy rzut w przypadku przerzutów niekwalifikujących się do cisplatyny):

  • Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego, przerzutowego lub nawracającego raka urotelialnego (UC)

    ---W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową/neoadiuwantową lub chemioradioterapię z powodu WZJG, wymagana jest przerwa w leczeniu wynosząca > 12 miesięcy między ostatnim podaniem leku a datą nawrotu, aby można było uznać, że nie byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów. Dozwolona jest wcześniejsza miejscowa chemioterapia dopęcherzowa lub immunoterapia, jeśli zostały zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • Niekwalifikujący się („nienadający się”) do chemioterapii lub chemioterapii opartej na cisplatynie zgodnie z definicją jednego z następujących kryteriów:

    • zaburzenia czynności nerek (CrCl > 30, ale < 60 ml/min); GFR należy obliczyć zgodnie z normą instytucjonalną.
    • Ubytek słuchu (mierzony za pomocą audiometrii) wynoszący 25 decybeli (dB) przy dwóch sąsiednich częstotliwościach
    • Stopień większy lub równy 2 neuropatia obwodowa (tj. zaburzenia czucia lub parestezje, w tym mrowienie)
    • Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
    • Pacjent odmawia chemioterapii po świadomej rozmowie z lekarzem prowadzącym badanie

• Kohorta 1B Oporna na leczenie po terapii platyną Swoiste kryteria włączenia (drugi rzut choroby z przerzutami):

  --Progresja choroby w trakcie lub po leczeniu schematem zawierającym platynę w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego lub nawrotu choroby. Przykłady schematów obejmują cisplatynę + gemcytabinę (GC), metotreksat + siarczan winblastyny ​​+ doksorubicynę + cisplatynę (MVAC) i karboplatynę + gemcytabinę (CarboGem).

  ---Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adiuwantową/neoadiuwantową i u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy leczenia schematem adiuwantowym/neoadiuwantowym zawierającym platynę, będą uważani za pacjentów drugiego rzutu.

• Kohorta 2A Pacjenci wcześniej leczeni z inhibitorem punktu kontrolnego, którzy wcześniej uzyskali odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) Szczególne kryteria włączenia:

  --Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedno leczenie inhibitorem punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 z powodu zaawansowanego lub przerzutowego UC i uzyskać całkowitą lub częściową odpowiedź według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.

• Kohorta 2B Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem punktu kontrolnego, u których wcześniej występowała stabilizacja choroby (SD) lub choroba postępująca (PD)

• Szczegółowe kryteria włączenia:

  • Pacjenci musieli być leczeni co najmniej jednym leczeniem inhibitorem punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 z powodu zaawansowanego lub przerzutowego UC i mieć stabilną lub postępującą chorobę według kryteriów RECIST 1.1.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanych środków M7824 stosowanych w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
• Osoby, które nie chcą przyjmować produktów krwiopochodnych zgodnie ze wskazaniami medycznymi
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ M7824 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki M7824, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami.
• Pacjenci z czynną lub niedawno rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (z wyjątkiem cukrzycy typu I, bielactwa, łuszczycy oraz chorób niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagających leczenia immunosupresyjnego) lub niedawno przebytym zespołem wymagającym leczenia układowego kortykosteroidy (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub leki immunosupresyjne. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawkach do 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z obecnie aktywnym drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ lub incydentalny ograniczony do narządu rak gruczołu krokowego wykryty podczas cystoprostatektomii (pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów: stopień zaawansowania T2N0M0 lub niższy; wynik w skali Gleasona = 2 lata i obecnie nie wymagają terapii systemowej.
• Pacjenci, którzy otrzymali lub otrzymają żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanej interwencji. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa. Lokalnie zatwierdzone szczepionki przeciwko COVID są dozwolone.
• Pacjenci ze zmianami nowotworowymi w wątrobie lub klatce piersiowej o średnicy 10 cm lub większej.
• Pacjenci leczeni wcześniej M7824.
• Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 (tylko dla kohort 1A i 1B)