Un estudio de fase II de Bintrafusp Alfa (M7824) en sujetos refractarios y sin tratamiento previo con inhibidores de puntos de control con carcinoma urotelial

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Capacidad para comprender el propósito del estudio, proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado, y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos.
• Pacientes de sexo masculino o femenino con una edad mayor o igual a 18 años al momento del consentimiento.
• Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma urotelial de las vías urinarias, incluida la pelvis renal, el uréter, la vejiga o la uretra. Diferenciación con variantes histológicas (p. de células escamosas diferenciadas). Se requieren histologías mixtas para tener un patrón de células uroteliales/de transición dominante.
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica definida como lesiones nuevas o progresivas en las imágenes transversales. La evaluación radiológica debe realizarse dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.
• El paciente debe tener una enfermedad evaluable y medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes pueden haber sido tratados previamente con un régimen de quimioterapia citotóxica anterior o un agente dirigido. Los pacientes pueden haber recibido cualquier número de agentes citotóxicos previos.
• Los pacientes pueden haber recibido una terapia inmunomoduladora previa, incluida la terapia dirigida a la muerte programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (eje PD-L1 (cohorte 2A y B) pero excluyendo el tratamiento previo con Bintrafusp Alfa (M7824).
• La biopsia de tejido previa al tratamiento y/o la disponibilidad de tejido de archivo para la prueba de expresión de PD-L1 es obligatoria para la inscripción.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2

• Los valores de laboratorio requeridos que reflejan la función del órgano se enumeran a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/microlitro
  • Plaquetas mayores o iguales a 75.000 microlitros
  • Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (se permiten transfusiones de eritrocitos para lograr Hgb aceptable)

  • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 1,5 del límite superior normal institucional (ULN) con la siguiente excepción:

    ---Los pacientes con compromiso hepático que tengan AST y ALT menores o iguales a 5 ULN pueden inscribirse.

  • Bilirrubina total dentro de los límites normales con las siguientes excepciones:

    • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica inferior o igual a 3 LSN.
    • Pacientes con compromiso hepático tumoral con bilirrubina menor o igual a 3,0 LSN.

  • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) menor o igual a 1,5 ULN

    ---Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 30 mL/min/1,73 m ^ 2 (tasa de filtración glomerular (GFR) se puede utilizar en lugar de CrCl. El aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) deben calcularse según el estándar institucional)
• Se desconocen los efectos de M7824 en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos estrictos y eficaces (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante el tratamiento y durante al menos 65 días para las mujeres y 125 días para los hombres, después del último dosis de administración de M7824. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben una dosis estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART), los recuentos del grupo de diferenciación 4 (CD4) son superiores a 350 células/mm3 y la carga viral es indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) previamente tratadas son elegibles siempre que los sujetos se hayan recuperado de cualquier efecto agudo de la radioterapia y no requieran esteroides, y cualquier radioterapia cerebral total o cualquier radiocirugía estereotáctica se haya completado al menos 2 semanas antes. a la administración M7824.
• Los pacientes positivos para el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles; deben haber recibido tratamiento y una dosis estable de antivirales (p. ej., entecavir, tenofovir o lamivudina; no se permiten adefovir o interferón) al ingresar al estudio y con control y manejo planificados según a la guía de etiquetado adecuada.
• Los pacientes positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si los participantes están en terapia activa contra el VHC al ingresar al estudio y en una dosis estable sin una prueba de función hepática alterada clínicamente significativa documentada o anomalías hematológicas y con control y manejo planificados de acuerdo con la guía de etiquetado adecuada.

• Cohorte 1A Criterios de inclusión específicos no elegibles para cisplatino (primera línea para no elegibles para cisplatino metastásico):

  • Sin quimioterapia previa para carcinoma urotelial (CU) inoperable localmente avanzado o metastásico o recurrente

    ---Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa o quimiorradiación para la CU, se requiere un intervalo sin tratamiento > 12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de la recurrencia para que se considere que no han recibido tratamiento previo en el entorno metastásico. Se permite la quimioterapia o inmunoterapia intravesical local previa si se completa al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

  • No elegible ("no apto") para quimioterapia o quimioterapia basada en cisplatino según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

    • Deterioro de la función renal (CrCl > 30 pero < 60 ml/min); La TFG debe calcularse según el estándar institucional.
    • Una pérdida auditiva (medida por audiometría) de 25 decibelios (dB) en dos frecuencias contiguas
    • Neuropatía periférica de grado mayor o igual a 2 (es decir, alteración sensorial o parestesias que incluyen hormigueo)
    • Puntaje de desempeño de 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
    • El paciente rechaza la quimioterapia después de una conversación informada con el médico del estudio

• Cohorte 1B Criterios de inclusión específicos para la terapia posplatino refractaria (segunda línea para enfermedad metastásica):

  --Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con un régimen que contiene platino para el carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado inoperable o la recurrencia de la enfermedad. Los ejemplos de regímenes incluyen cisplatino + gemcitabina (GC), metotrexato + sulfato de vinblastina + doxorrubicina + cisplatino (MVAC) y carboplatino + gemcitabina (CarboGem).

  ---Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa y progresaron dentro de los 12 meses de tratamiento con un régimen adyuvante/neoadyuvante que contiene platino se considerarán pacientes de segunda línea.

• Inhibidor de puntos de control de la cohorte 2A Pacientes previamente tratados que previamente lograron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) Criterios de inclusión específicos:

  --Los pacientes deben haber sido tratados con al menos un tratamiento con un inhibidor del punto de control PD-1/PD-L1 para la CU avanzada o metastásica y lograr una respuesta completa o una respuesta parcial según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Cohorte 2B Inhibidor de puntos de control tratados previamente con pacientes que previamente tenían enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD)

• Criterios de inclusión específicos:

  • Los pacientes deben haber sido tratados con al menos un tratamiento con un inhibidor del punto de control PD-1/PD-L1 para la CU avanzada o metastásica y tener una enfermedad estable o progresiva según los criterios RECIST 1.1.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes en investigación M7824 utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Metástasis sintomática del sistema nervioso central.
• Sujetos que no están dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M7824 es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M7824, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes.
• Pacientes con antecedentes activos o recientes de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada (con la excepción de diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieren tratamiento inmunosupresor) o antecedentes recientes de un síndrome que requirió tratamiento con cualquiera de los medicamentos sistémicos. corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) o medicamentos inmunosupresores. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de hasta 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna actualmente activa que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata confinado al órgano incidental encontrado en la cistoprostatectomía (siempre que se cumplan los siguientes criterios: estadio T2N0M0 o inferior; puntaje de Gleason = 2 años y actualmente no requieren terapia sistémica.
• Pacientes que han recibido o recibirán una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo. Se permiten las vacunas COVID aprobadas localmente.
• Pacientes con lesiones tumorales en el hígado o el tórax de 10 cm o más.
• Pacientes tratados previamente con M7824.
• Pacientes tratados previamente con inhibidores del punto de control de PD-1/PD-L1 (solo para las cohortes 1A y 1B)