Um Estudo de Fase II de Bintrafusp Alfa (M7824) em Indivíduos Naive e Refratários com Inibidor de Checkpoint com Carcinoma Urotelial

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Capacidade de entender o objetivo do estudo, fornecer consentimento informado assinado e datado e ser capaz de cumprir todos os procedimentos.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos no momento do consentimento.
• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma urotelial do trato urinário, incluindo pelve renal, ureter, bexiga ou uretra. Diferenciação com histologias variantes (por exemplo, células escamosas diferenciadas) serão permitidas. Histologias mistas são necessárias para ter um padrão de célula urotelial/transicional dominante.
• Os pacientes devem ter doença metastática definida como lesões novas ou progressivas em imagens transversais. A avaliação radiológica deve ocorrer até 21 dias antes da inscrição.
• O paciente deve ter doença avaliável e mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Os pacientes podem ter sido previamente tratados com regime de quimioterapia citotóxica anterior ou agente direcionado. Os pacientes podem ter recebido qualquer número de agentes citotóxicos anteriores.
• Os pacientes podem ter recebido terapia imunomoduladora anterior, incluindo terapia direcionada para morte programada-1 (PD-1)/ligante de morte celular programada 1 (eixo PD-L1 (coorte 2A e B), mas excluindo o tratamento anterior com Bintrafusp Alfa (M7824).
• Biópsia de tecido pré-tratamento e/ou disponibilidade de tecido de arquivo para teste de expressão de PD-L1 é obrigatória para inscrição.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2

• Os valores laboratoriais necessários que refletem a função do órgão estão listados abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/microlitro
  • Plaquetas maiores ou iguais a 75.000 microlitros
  • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (transfusões de eritrócitos são permitidas para atingir Hgb aceitável)

  • Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 1,5 limite superior normal institucional (LSN), com a seguinte exceção:

    ---Pacientes com envolvimento hepático com AST e ALT menores ou iguais a 5 LSN podem ser inscritos.

  • Bilirrubina total dentro dos limites normais com as seguintes exceções:

    • Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina menor ou igual a 3 LSN podem ser inscritos.
    • Pacientes com tumor hepático com bilirrubina menor ou igual a 3,0 LSN.

  • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) menor ou igual a 1,5 LSN

    ---Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

  • Depuração de creatinina (CrCl) maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m^2 (taxa de filtração glomerular (GFR) pode ser usada no lugar de CrCl. A depuração da creatinina ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
• Os efeitos do M7824 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção estrita e eficaz (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) durante o tratamento e por pelo menos 65 dias para mulheres e 125 dias para homens, após o último dose de administração de M7824. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em dose estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), as contagens do grupo de diferenciação 4 (CD4) forem superiores a 350 células/mm3 e a carga viral for indetectável.
• Pacientes com metástases cerebrais ou do sistema nervoso central (SNC) previamente tratadas são elegíveis, desde que tenham se recuperado de quaisquer efeitos agudos da radioterapia e não necessitem de esteróides, e qualquer radioterapia cerebral total ou qualquer radiocirurgia estereotáxica foi concluída pelo menos 2 semanas antes à administração M7824.
• Os pacientes positivos para o vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis - devem ter sido tratados e estar recebendo uma dose estável de antivirais (por exemplo, entecavir, tenofovir ou lamivudina; adefovir ou interferon não são permitidos) no início do estudo e com monitoramento e tratamento planejados de acordo a orientação de rotulagem apropriada.
• Os pacientes positivos para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se os participantes estiverem em terapia ativa para o HCV no início do estudo e em uma dose estável sem teste de função hepática clinicamente significativo documentado ou anormalidades hematológicas e com monitoramento e manejo planejados de acordo com as orientações de rotulagem apropriadas.

• Coorte 1A Critérios de Inclusão Específico Inelegível para Cisplatina (primeira linha para metastático inelegível para cisplatina):

  • Sem quimioterapia anterior para Carcinoma Urotelial (CU) localmente avançado ou metastático inoperável

    ---Para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou quimiorradiação para CU, é necessário um intervalo sem tratamento > 12 meses entre a última administração do tratamento e a data da recorrência para serem considerados virgens de tratamento no cenário metastático. Quimioterapia ou imunoterapia intravesical local prévia é permitida se concluída pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  • Inelegíveis ("inaptos") para quimioterapia ou quimioterapia baseada em cisplatina, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

    • função renal prejudicada (CrCl > 30, mas < 60 mL/min); A TFG deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
    • Uma perda auditiva (medida por audiometria) de 25 decibéis (dB) em duas frequências contíguas
    • Grau maior ou igual a 2 neuropatia periférica (ou seja, alteração sensorial ou parestesias incluindo formigamento)
    • Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2
    • O paciente recusa a quimioterapia após discussão informada com o médico do estudo

• Critérios específicos de inclusão da terapia pós-platina refratária da Coorte 1B (segunda linha para doença metastática):

  --Progressão da doença durante ou após o tratamento com regime contendo platina para carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado inoperável ou recorrência da doença. Exemplos de esquemas incluem cisplatina + gencitabina (GC), metotrexato + sulfato de vinblastina + doxorrubicina + cisplatina (MVAC) e carboplatina + gencitabina (CarboGem).

  ---Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante prévia e progrediram dentro de 12 meses de tratamento com um regime adjuvante/neoadjuvante contendo platina serão considerados como pacientes de segunda linha.

• Coorte 2A Inibidor do ponto de verificação previamente tratado com pacientes que atingiram anteriormente uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) Critérios de inclusão específicos:

  --Os pacientes devem ter sido tratados com pelo menos um tratamento de um inibidor de checkpoint PD-1/PD-L1 para UC avançada ou metastática e alcançaram uma resposta completa ou resposta parcial pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Coorte 2B O inibidor do ponto de verificação tratou anteriormente pacientes que apresentavam doença estável (SD) ou doença progressiva (PD)

• Critérios de inclusão específicos:

  • Os pacientes devem ter sido tratados com pelo menos um tratamento de um inibidor do checkpoint PD-1/PD-L1 para UC avançada ou metastática e ter doença estável ou doença progressiva pelos critérios RECIST 1.1.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes experimentais M7824 usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Metástase sintomática do sistema nervoso central.
• Indivíduos que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o M7824 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M7824, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes.
• Pacientes com qualquer história ativa ou recente de doença autoimune conhecida ou suspeita (com exceção de diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requeiram tratamento imunossupressor) ou história recente de uma síndrome que requeira tratamento sistêmico corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou medicamentos imunossupressores. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal de até 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ ou câncer de próstata confinado a órgão incidental encontrado na cistoprostatectomia (desde que os seguintes critérios sejam atendidos: Estágio T2N0M0 ou inferior; escore de Gleason = 2 anos e atualmente não requerem terapia sistêmica.
• Pacientes que receberam ou receberão uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas. As vacinas COVID aprovadas localmente são permitidas.
• Pacientes com lesões tumorais no fígado ou tórax com 10 cm ou mais.
• Pacientes previamente tratados com M7824.
• Pacientes previamente tratados com inibidores do ponto de verificação PD-1/PD-L1 (somente para as Coortes 1A e 1B)