Une étude de phase II de Bintrafusp Alfa (M7824) chez des sujets naïfs et réfractaires aux inhibiteurs de point de contrôle atteints de carcinome urothélial

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Capacité à comprendre le but de l'étude, à fournir un consentement éclairé signé et daté, et capable de se conformer à toutes les procédures.
• Patients de sexe masculin ou féminin âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement.
• Patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome urothélial des voies urinaires, y compris du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre. Différenciation avec des histologies variantes (par ex. à cellules squameuses différenciées) seront autorisés. Les histologies mixtes doivent avoir un motif cellulaire urothélial/transitionnel dominant.
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique définie comme des lésions nouvelles ou progressives sur l'imagerie en coupe. L'évaluation radiologique doit avoir lieu dans les 21 jours précédant l'inscription.
• Le patient doit avoir une maladie évaluable et mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Les patients peuvent avoir été précédemment traités avec un régime de chimiothérapie cytotoxique ou un agent ciblé. Les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre d'agents cytotoxiques antérieurs.
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement immunomodulateur antérieur, y compris un traitement ciblant la mort programmée-1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand 1 (axe PD-L1 (cohorte 2A et B) mais excluant un traitement antérieur par Bintrafusp Alfa (M7824).
• La biopsie tissulaire avant le traitement et / ou la disponibilité des tissus d'archives pour les tests d'expression PD-L1 sont obligatoires pour l'inscription.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2

• Les valeurs de laboratoire requises reflétant la fonction des organes sont énumérées ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/microlitre
  • Plaquettes supérieures ou égales à 75 000 microlitres
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL (les transfusions d'érythrocytes sont autorisées pour atteindre une Hb acceptable)

  • Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) à l'exception suivante :

    ---Les patients présentant une atteinte hépatique qui ont AST et ALT inférieurs ou égaux à 5 LSN peuvent être inscrits.

  • Bilirubine totale dans les limites normales avec les exceptions suivantes :

    • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique inférieur ou égal à 3 LSN peuvent être inclus.
    • Patients atteints d'atteinte hépatique tumorale bilirubine inférieure ou égale à 3,0 LSN.

  • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) inférieur ou égal à 1,5 LSN

    ---Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.

  • Clairance de la créatinine (ClCr) supérieure ou égale à 30 mL/min/1,73 m^2 (débit de filtration glomérulaire (GFR) peut être utilisé à la place de CrCl. La clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être calculé selon la norme institutionnelle)
• Les effets du M7824 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent s'engager à utiliser une contraception stricte et efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant le traitement et pendant au moins 65 jours pour les femmes et 125 jours pour les hommes, après le dernier dose d'administration de M7824. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles si, sous dose stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le nombre de CD4 (cluster of differentiation 4) est supérieur à 350 cellules/mm3 et la charge virale est indétectable.
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) précédemment traitées sont éligibles à condition que les sujets se soient remis de tout effet aigu de la radiothérapie et ne nécessitent pas de stéroïdes, et que toute radiothérapie du cerveau entier ou toute radiochirurgie stéréotaxique ait été effectuée au moins 2 semaines avant à l'administration M7824.
• Les patients positifs pour le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles - ils doivent avoir été traités et recevoir une dose stable d'antiviraux (par exemple, l'entécavir, le ténofovir ou la lamivudine ; l'adéfovir ou l'interféron ne sont pas autorisés) à l'entrée dans l'étude et avec une surveillance et une prise en charge planifiées selon aux directives d'étiquetage appropriées.
• Les patients positifs pour le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si les participants suivent un traitement actif contre le VHC au début de l'étude et reçoivent une dose stable sans altération cliniquement significative de la fonction hépatique ou des anomalies hématologiques et avec une surveillance et une prise en charge planifiées conformément aux directives d'étiquetage appropriées.

• Cohorte 1A Cisplatin Ineligible Specific Inclusion Criteria (première intention pour le cisplatine métastatique inéligible) :

  • Aucune chimiothérapie antérieure pour le carcinome urothélial (CU) inopérable localement avancé ou métastatique ou récurrent

    ---Pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ou une chimioradiothérapie pour la RCH, un intervalle sans traitement > 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de la récidive est nécessaire pour être considéré comme naïf de traitement dans le cadre métastatique. Une chimiothérapie ou une immunothérapie intravésicale locale antérieure est autorisée si elle est terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.

  • Inéligible ("inapte") à la chimiothérapie ou à la chimiothérapie à base de cisplatine telle que définie par l'un des critères suivants :

    • Insuffisance rénale (ClCr > 30 mais < 60 mL/min) ; Le DFG doit être calculé selon la norme institutionnelle.
    • Une perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 décibels (dB) à deux fréquences contiguës
    • Neuropathie périphérique de grade supérieur ou égal à 2 (c.-à-d. altération sensorielle ou paresthésies incluant des picotements)
    • Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2
    • Le patient refuse la chimiothérapie après une discussion éclairée avec le médecin de l'étude

• Critères d'inclusion spécifiques de la cohorte 1B réfractaire à la thérapie post-platine (deuxième intention pour la maladie métastatique) :

  -- Progression de la maladie pendant ou après un traitement avec un régime contenant du platine pour un carcinome urothélial inopérable localement avancé ou métastatique ou une récidive de la maladie. Des exemples de régimes comprennent cisplatine + gemcitabine (GC), méthotrexate + sulfate de vinblastine + doxorubicine + cisplatine (MVAC) et carboplatine + gemcitabine (CarboGem).

  ---Les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante et qui ont progressé dans les 12 mois suivant le traitement avec un régime adjuvant/néoadjuvant contenant du platine seront considérés comme des patients de deuxième intention.

• Inhibiteur du point de contrôle de la cohorte 2A Patients précédemment traités ayant précédemment obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) Critères d'inclusion spécifiques :

  --Les patients doivent avoir été traités avec au moins un traitement d'un inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 pour la RCH avancée ou métastatique et avoir obtenu une réponse complète ou une réponse partielle selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.

• Inhibiteur de point de contrôle de la cohorte 2B ayant déjà traité des patients qui avaient auparavant une maladie stable (SD) ou une maladie évolutive (PD)

• Critères d'inclusion spécifiques :

  • Les patients doivent avoir été traités avec au moins un traitement d'un inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 pour la RCH avancée ou métastatique et avoir une maladie stable ou une maladie évolutive selon les critères RECIST 1.1.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents expérimentaux M7824 utilisés dans l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central.
• Sujets refusant d'accepter les produits sanguins comme médicalement indiqué
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M7824 est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le M7824, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ces agents.
• Patients ayant des antécédents actifs ou récents d'une maladie auto-immune connue ou suspectée (à l'exception du diabète de type I, du vitiligo, du psoriasis ou des maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur) ou ayant des antécédents récents d'un syndrome nécessitant un traitement systémique corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales jusqu'à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients présentant une deuxième tumeur maligne actuellement active autre que les cancers de la peau non mélanome ou le carcinome du col de l'utérus in situ ou un cancer de la prostate confiné à un organe accidentel découvert lors d'une cystoprostatectomie (à condition que les critères suivants soient remplis : stade T2N0M0 ou inférieur ; score de Gleason = 2 ans et actuellement ne nécessitent pas de traitement systémique.
• Patients qui ont reçu ou recevront un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration de l'intervention à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés. Les vaccins COVID approuvés localement sont autorisés.
• Patients présentant des lésions tumorales dans le foie ou la poitrine de 10 cm ou plus.
• Patients précédemment traités avec M7824.
• Patients précédemment traités avec des inhibiteurs du point de contrôle PD-1/PD-L1 (pour les cohortes 1A et 1B uniquement)