Et fase II-studie af Bintrafusp Alfa (M7824) i checkpoint-hæmmer-naive og refraktære personer med urothelial carcinom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Evne til at forstå formålet med undersøgelsen, give underskrevet og dateret informeret samtykke og i stand til at overholde alle procedurer.
• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen over eller lig med 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Patienter med histologisk bekræftet diagnose af urothelial carcinom i urinvejene, herunder nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret. Differentiering med variant histologier (f.eks. pladecelledifferentieret) vil være tilladt. Blandede histologier er påkrævet for at have et dominerende urothelial/overgangscellemønster.
• Patienter skal have metastatisk sygdom defineret som nye eller progressive læsioner på tværsnitsbilleddannelse. Radiologisk vurdering bør finde sted inden for 21 dage før tilmelding.
• Patienten skal have evaluerbar og målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Patienter kan tidligere have været behandlet med tidligere cytotoksisk kemoterapi eller målrettet middel. Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere cytotoksiske midler.
• Patienter kan have haft tidligere immunmodulerende behandling, herunder behandling rettet mod programmeret død-1 (PD-1)/Programmeret celledødsligand 1 (PD-L1-akse (kohorte 2A og B), men eksklusive tidligere behandling med Bintrafusp Alfa (M7824).
• Forbehandlingsvævsbiopsi og/eller tilgængelighed af arkivvæv til PD-L1 ekspressionstest er obligatorisk for tilmelding.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2

• Nødvendige laboratorieværdier, der afspejler organfunktionen, er anført nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mikroliter
  • Blodplader større end eller lig med 75.000 mikroliter
  • Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL (erythrocyttransfusioner tillades for at opnå acceptabel Hgb)

  • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre end eller lig med 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse:

    ---Patienter med leverpåvirkning, som har ASAT og ALAT mindre end eller lig med 5 ULN, kan tilmeldes.

  • Total bilirubin inden for normale grænser med følgende undtagelser:

    • Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveauer mindre end eller lig med 3 ULN, kan inkluderes.
    • Patienter med tumor-leverinvolvering bilirubin med mindre end eller lig med 3,0 ULN.

  • International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) mindre end eller lig med 1,5 ULN

    ---Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

  • Kreatininclearance (CrCl) større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan bruges i stedet for CrCl. Kreatininclearance eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) skal beregnes efter institutionel standard)
• Virkningerne af M7824 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge streng og effektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) under behandlingen og i mindst 65 dage for kvinder og 125 dage for mænd, efter den sidste dosis af M7824-administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter er kvalificerede, hvis der i en stabil dosis af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), cluster of differentiation 4 (CD4) er større end 350 celler/mm3, og virusmængden ikke kan påvises.
• Patienter med tidligere behandlede metastaser i hjernen eller centralnervesystemet (CNS) er berettigede, forudsat at forsøgspersonerne er kommet sig over eventuelle akutte virkninger af strålebehandling og ikke har behov for steroider, og enhver strålebehandling af hele hjernen eller stereotaktisk strålekirurgi er afsluttet mindst 2 uger før til M7824 administration.
• Hepatitis B-virus (HBV)-positive patienter er kvalificerede - de skal have været behandlet og på en stabil dosis af antivirale midler (f.eks. entecavir, tenofovir eller lamivudin; adefovir eller interferon er ikke tilladt) ved studiestart og med planlagt overvågning og behandling i henhold til til passende mærkningsvejledning.
• Hepatitis C-virus (HCV)-positive patienter er berettigede, hvis deltagerne er i aktiv HCV-behandling ved studiestart og på en stabil dosis uden dokumenteret klinisk signifikant svækket leverfunktionstest eller hæmatologiske abnormiteter og med planlagt monitorering og håndtering i henhold til passende mærkningsvejledning.

• Kohorte 1A Cisplatin-ikke-kvalificerede specifikke inklusionskriterier (førstelinje for metastatisk cisplatin-ikke-kvalificeret):

  • Ingen forudgående kemoterapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk eller recidiverende Urothelial Carcinoma (UC)

    ---For patienter, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi eller kemoradiation for UC, kræves der et behandlingsfrit interval > 12 måneder mellem den sidste behandlingsindgivelse og datoen for tilbagefald for at blive betragtet som behandlingsnaiv i metastaserende omgivelser. Forudgående lokal intravesikal kemoterapi eller immunterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Uegnet ("uegnet") til kemoterapi eller cisplatin-baseret kemoterapi som defineret af et af følgende kriterier:

    • Nedsat nyrefunktion (CrCl > 30 men < 60 ml/min); GFR skal beregnes efter institutionel standard.
    • Et høretab (målt ved audiometri) på 25 decibel (dB) ved to sammenhængende frekvenser
    • Grad større end eller lig med 2 perifer neuropati (dvs. sensorisk ændring eller paræstesier inklusive prikken)
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 2
    • Patienten afslår kemoterapi efter informeret drøftelse med undersøgelsens læge

• Kohorte 1B Refraktær post-platinterapi specifikke inklusionskriterier (anden linje for metastatisk sygdom):

  --Sygdomsprogression under eller efter behandling med et platinholdigt regime for inoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk urothelialt karcinom eller sygdomstilbagefald. Eksempler på regimer omfatter cisplatin + gemcitabin (GC), methotrexat + vinblastinsulfat + doxorubicin + cisplatin (MVAC) og carboplatin + gemcitabin (CarboGem).

  ---Patienter, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi og udviklet sig inden for 12 måneders behandling med et platinholdigt adjuverende/neoadjuverende regime, vil blive betragtet som andenlinjespatienter.

• Kohorte 2A Checkpoint-hæmmer tidligere behandlede patienter, der tidligere har opnået en komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) specifikke inklusionskriterier:

  --Patienter skal have været behandlet med mindst én behandling af en PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer for fremskreden eller metastatisk UC og opnået et fuldstændigt eller delvist respons efter Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier.

• Kohorte 2B Checkpoint-hæmmer tidligere behandlede patienter, som tidligere havde stabil sygdom (SD) eller progressiv sygdom (PD)

• Specifikke inklusionskriterier:

  • Patienter skal have været behandlet med mindst én behandling af en PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer for fremskreden eller metastatisk UC og have haft stabil sygdom eller en progressiv sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M7824-undersøgelsesmidler, der blev brugt i undersøgelsen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Symptomatisk metastase i centralnervesystemet.
• Forsøgspersoner, der ikke er villige til at acceptere blodprodukter som medicinsk indiceret
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M7824 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M7824, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med disse midler.
• Patienter med en aktiv eller nylig historie med en kendt eller mistænkt autoimmun sygdom (med undtagelse af diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling) eller nyere historie med et syndrom, der krævede behandling med enten systemisk kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser på op til 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Patienter med en aktuelt aktiv anden malignitet bortset fra non-melanom hudcancer eller cervikal carcinom in situ eller tilfældig organ-begrænset prostatacancer fundet ved cystoprostatektomi (forudsat at følgende kriterier er opfyldt: Stadium T2N0M0 eller lavere; Gleason score = 2 år og pt. kræver ikke systemisk terapi.
• Patienter, der har modtaget eller vil modtage en levende vaccine inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesintervention. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt. Lokalt godkendte COVID-vacciner er tilladt.
• Patienter med tumorlæsioner i leveren eller brystet, som er 10 cm eller større.
• Patienter tidligere behandlet med M7824.
• Patienter, der tidligere er behandlet med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmere (kun for kohorte 1A og 1B)