Uno studio di fase II su Bintrafusp Alfa (M7824) in soggetti naive e refrattari agli inibitori del checkpoint con carcinoma uroteliale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Capacità di comprendere lo scopo dello studio, fornire il consenso informato firmato e datato e in grado di rispettare tutte le procedure.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età superiore o uguale a 18 anni al momento del consenso.
• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale delle vie urinarie, inclusa la pelvi renale, l'uretere, la vescica o l'uretra. Differenziazione con istologie varianti (ad es. differenziato a cellule squamose) sarà consentito. Le istologie miste devono avere un pattern cellulare uroteliale/di transizione dominante.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica definita come lesioni nuove o progressive all'imaging trasversale. La valutazione radiologica deve avvenire entro 21 giorni prima dell'arruolamento.
• Il paziente deve avere una malattia valutabile e misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• I pazienti possono essere stati trattati in precedenza con un precedente regime chemioterapico citotossico o con un agente mirato. I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di agenti citotossici precedenti.
• I pazienti potrebbero essere stati sottoposti a una precedente terapia immunomodulante, inclusa la terapia mirata alla morte programmata-1 (PD-1)/morte cellulare programmata ligando 1 (asse PD-L1 (coorte 2A e B), ma escludendo il precedente trattamento con Bintrafusp Alfa (M7824).
• La biopsia tissutale pre-trattamento e/o la disponibilità di tessuto d'archivio per il test di espressione di PD-L1 è obbligatoria per l'arruolamento.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2

• I valori di laboratorio richiesti che riflettono la funzione dell'organo sono elencati di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/microlitro
  • Piastrine maggiori o uguali a 75.000 microlitri
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (le trasfusioni di eritrociti sono consentite per raggiungere un Hgb accettabile)

  • Aspartato aminotransferasi (AST)/Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/Alanina aminotransferasi (ALT)/Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) con la seguente eccezione:

    --- Possono essere arruolati pazienti con coinvolgimento epatico che hanno AST e ALT inferiori o uguali a 5 ULN.

  • Bilirubina totale entro i limiti normali con le seguenti eccezioni:

    • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica inferiore o uguale a 3 ULN.
    • Pazienti con coinvolgimento epatico tumorale con bilirubina inferiore o uguale a 3,0 ULN.

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) inferiore o uguale a 1,5 ULN

    ---Questo vale solo per i pazienti che non stanno ricevendo anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

  • Clearance della creatinina (CrCl) maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m^2 (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata al posto di CrCl. La clearance della creatinina o la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) devono essere calcolate secondo lo standard istituzionale)
• Gli effetti di M7824 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione rigorosa ed efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) durante il trattamento e per almeno 65 giorni per le donne e 125 giorni per gli uomini, dopo l'ultimo dose della somministrazione di M7824. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se sottoposti a dose stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), i conteggi del cluster di differenziazione 4 (CD4) sono superiori a 350 cellule/mm3 e la carica virale non è rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che i soggetti si siano ripresi da eventuali effetti acuti della radioterapia e non richiedano steroidi e che qualsiasi radioterapia dell'intero cervello o qualsiasi radiochirurgia stereotassica sia stata completata almeno 2 settimane prima all'amministrazione M7824.
• I pazienti positivi al virus dell'epatite B (HBV) sono idonei: devono essere stati trattati e devono assumere una dose stabile di antivirali (ad es. entecavir, tenofovir o lamivudina; adefovir o interferone non sono consentiti) all'ingresso nello studio e con monitoraggio e gestione pianificati alle linee guida appropriate per l'etichettatura.
• I pazienti positivi al virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se i partecipanti sono in terapia attiva per l'HCV all'ingresso nello studio e con una dose stabile senza test di funzionalità epatica compromessa clinicamente significativo documentato o anomalie ematologiche e con monitoraggio e gestione pianificati secondo le linee guida di etichettatura appropriate.

• Coorte 1A Criteri di inclusione specifici non idonei al cisplatino (prima linea per non idonei al cisplatino metastatico):

  • Nessuna precedente chemioterapia per carcinoma uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico inoperabile o ricorrente

    --- Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o chemioradioterapia per CU, è necessario un intervallo libero da trattamento > 12 mesi tra l'ultima somministrazione del trattamento e la data della recidiva per essere considerati naive al trattamento nel contesto metastatico. È consentita una precedente chemioterapia o immunoterapia intravescicale locale se completata almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Non idoneo ("non idoneo") alla chemioterapia o alla chemioterapia a base di cisplatino come definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

    • Funzionalità renale compromessa (CrCl > 30 ma < 60 mL/min); Il GFR dovrebbe essere calcolato secondo lo standard istituzionale.
    • Una perdita dell'udito (misurata mediante audiometria) di 25 decibel (dB) a due frequenze contigue
    • Grado maggiore o uguale a 2 neuropatia periferica (cioè alterazione sensoriale o parestesie incluso formicolio)
    • Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 2
    • Il paziente rifiuta la chemioterapia dopo una discussione informata con il medico dello studio

• Coorte 1B Refrattarietà post-platinum Therapy Criteri di inclusione specifici (seconda linea per malattia metastatica):

  --Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un regime contenente platino per carcinoma uroteliale inoperabile localmente avanzato o metastatico o recidiva della malattia. Esempi di regimi includono cisplatino + gemcitabina (GC), metotrexato + vinblastina solfato + doxorubicina + cisplatino (MVAC) e carboplatino + gemcitabina (CarboGem).

  ---I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante e sono progrediti entro 12 mesi dal trattamento con un regime adiuvante/neoadiuvante contenente platino saranno considerati pazienti di seconda linea.

• Coorte 2A Inibitore del checkpoint Pazienti precedentemente trattati che hanno ottenuto in precedenza una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) Criteri di inclusione specifici:

  --I pazienti devono essere stati trattati con almeno un trattamento con un inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 per UC avanzata o metastatica e aver ottenuto una risposta completa o una risposta parziale secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.

• Coorte 2B Pazienti precedentemente trattati con inibitore del checkpoint che in precedenza presentavano malattia stabile (SD) o malattia progressiva (PD)

• Criteri di inclusione specifici:

  • I pazienti devono essere stati trattati con almeno un trattamento con un inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 per CU in fase avanzata o metastatica e avere una malattia stabile o una malattia in progressione secondo i criteri RECIST 1.1.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti sperimentali M7824 utilizzati nello studio.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale.
• Soggetti che non sono disposti ad accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M7824 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M7824, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti.
• Pazienti con anamnesi attiva o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta (ad eccezione di diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo) o anamnesi recente di una sindrome che ha richiesto il trattamento con entrambi i sistemici corticosteroidi (equivalente di prednisone >10 mg al giorno) o farmaci immunosoppressori. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Pazienti con un secondo tumore maligno attualmente attivo diverso da tumori cutanei diversi dal melanoma o carcinoma della cervice uterina in situ o carcinoma prostatico incidentale confinato all'organo rilevato durante la cistoprostatectomia (a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri: stadio T2N0M0 o inferiore; punteggio di Gleason = 2 anni e attualmente non richiedono terapia sistemica.
• Pazienti che hanno ricevuto o riceveranno un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo. Sono consentiti vaccini COVID approvati a livello locale.
• Pazienti con lesioni tumorali nel fegato o nel torace di 10 cm o più grandi.
• Pazienti precedentemente trattati con M7824.
• Pazienti precedentemente trattati con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 (solo per le coorti 1A e 1B)