Исследование фазы II бинтрафуспа альфа (M7824) у пациентов с уротелиальной карциномой, ранее не принимавших ингибиторы контрольных точек, и у рефрактерных к ним

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Способность понимать цель исследования, предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и соблюдать все процедуры.
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте старше или равные 18 годам на момент согласия.
• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом уротелиальной карциномы мочевыводящих путей, включая почечную лоханку, мочеточник, мочевой пузырь или уретру. Дифференциация с вариантной гистологией (например, плоскоклеточный дифференцированный) будет разрешен. Смешанная гистология должна иметь доминирующий уротелиальный/переходный клеточный паттерн.
• Пациенты должны иметь метастатическое заболевание, определяемое как новые или прогрессирующие поражения на изображениях поперечного сечения. Рентгенологическая оценка должна быть проведена в течение 21 дня до зачисления.
• Пациент должен иметь поддающееся оценке и измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациенты, возможно, ранее лечились предшествующей цитотоксической химиотерапией или таргетным агентом. Пациенты могли получить любое количество предшествующих цитотоксических агентов.
• Пациенты могли пройти ранее иммуномодулирующую терапию, включая терапию, направленную на запрограммированную смерть-1 (PD-1)/лиганд запрограммированной гибели клеток 1 (ось PD-L1 (когорта 2A и B), но исключая предшествующее лечение бинтрафуспом альфа (M7824).
• Биопсия ткани перед лечением и / или наличие архивных тканей для тестирования экспрессии PD-L1 являются обязательными для регистрации.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2

• Необходимые лабораторные показатели, отражающие функцию органа, перечислены ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 75 000 мкл
  • Гемоглобин больше или равен 9 г/дл (переливания эритроцитов разрешены для достижения приемлемого уровня Hgb)

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/Глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке (SGOT)/Аланинаминотрансфераза (ALT)/Глутамин-пировиноградная трансаминаза в сыворотке (SGPT) меньше или равна 1,5 установленного верхнего предела нормы (ВГН), за следующим исключением:

    --- Могут быть включены пациенты с поражением печени, у которых АСТ и АЛТ меньше или равны 5 ВГН.

  • Общий билирубин в пределах нормы со следующими исключениями:

    • В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке меньше или равен 3 ВГН.
    • У пациентов с опухолевым поражением печени билирубин менее или равен 3,0 ВГН.

  • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) меньше или равно 1,5 ВГН

    --- Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

  • Клиренс креатинина (CrCl) больше или равен 30 мл/мин/1,73 m^2 (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может использоваться вместо CrCl. Клиренс креатинина или предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) должны рассчитываться в соответствии со стандартом учреждения)
• Воздействие M7824 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование строгой и эффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) во время лечения и в течение не менее 65 дней для женщин и 125 дней для мужчин, после последней дозы введения М7824. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если при стабильной дозе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) число кластеров дифференцировки 4 (CD4) превышает 350 клеток/мм3, а вирусная нагрузка не определяется.
• Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие при условии, что субъекты выздоровели от любых острых эффектов лучевой терапии и не нуждаются в стероидах, и любая лучевая терапия всего мозга или любая стереотаксическая радиохирургия была завершена по крайней мере за 2 недели до администрации M7824.
• Пациенты с положительным результатом на вирус гепатита В (ВГВ) имеют право на участие - они должны пройти лечение и получать стабильную дозу противовирусных препаратов (например, энтекавир, тенофовир или ламивудин; адефовир или интерферон не допускаются) при включении в исследование и с запланированным мониторингом и ведением в соответствии с соответствующим указаниям по маркировке.
• Пациенты с положительным результатом на вирус гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если участники проходят активную терапию ВГС на момент включения в исследование и получают стабильную дозу без документально подтвержденного клинически значимого нарушения функции печени или гематологических отклонений, а также с запланированным мониторингом и ведением в соответствии с надлежащим руководством по маркировке.

• Когорта 1A Неприемлемые цисплатин Специфические критерии включения (первая линия для метастатического цисплатин-неприемлемого):

  • Отсутствие предшествующей химиотерапии неоперабельной местно-распространенной, метастатической или рецидивирующей уротелиальной карциномы (ЯК)

    ---Для пациентов, которые ранее получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию по поводу ЯК, требуется перерыв > 12 месяцев между последним введением лечения и датой рецидива, чтобы считаться нелеченными в условиях метастазирования. Предварительная локальная внутрипузырная химиотерапия или иммунотерапия разрешены, если они завершены не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.

  • Не подходит («непригоден») для химиотерапии или химиотерапии на основе цисплатина по любому из следующих критериев:

    • Нарушение функции почек (Кр > 30, но < 60 мл/мин); СКФ следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
    • Потеря слуха (измеренная с помощью аудиометрии) на 25 децибел (дБ) на двух смежных частотах.
    • Степень больше или равна 2 периферической невропатии (т. е. сенсорные изменения или парестезии, включая покалывание)
    • Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2
    • Пациент отказывается от химиотерапии после информированного обсуждения с врачом-исследователем

• Когорта 1B Рефрактерная постплатиновая терапия Специфические критерии включения (вторая линия для метастатического заболевания):

  -- Прогрессирование заболевания во время или после лечения платиносодержащей схемой неоперабельной местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы или рецидива заболевания. Примеры схем включают цисплатин + гемцитабин (GC), метотрексат + винбластина сульфат + доксорубицин + цисплатин (MVAC) и карбоплатин + гемцитабин (CarboGem).

  --- Пациенты, ранее получавшие адъювантную/неоадъювантную химиотерапию и прогрессировавшие в течение 12 месяцев после лечения платиносодержащим адъювантным/неоадъювантным режимом, будут рассматриваться как пациенты второй линии.

• Когорта 2A Пациенты, ранее получавшие ингибитор контрольной точки, у которых ранее был достигнут полный ответ (CR) или частичный ответ (PR). Конкретные критерии включения:

  --Пациенты должны пройти по крайней мере одно лечение ингибитором контрольной точки PD-1/PD-L1 по поводу прогрессирующего или метастатического ЯК и достичь полного или частичного ответа в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Ингибиторы контрольной точки когорты 2B ранее лечили пациентов со стабильным заболеванием (SD) или прогрессирующим заболеванием (PD)

• Конкретные критерии включения:

  • Пациенты должны были пройти по крайней мере одно лечение ингибитором контрольной точки PD-1/PD-L1 по поводу распространенного или метастатического ЯК и иметь стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание по критериям RECIST 1.1.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу исследуемым агентам M7824, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему.
• Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку M7824 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M7824, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этими агентами.
• Пациенты с любым активным или недавним анамнезом известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания (за исключением диабета I типа, витилиго, псориаза или заболеваний гипо- или гипертиреоза, не требующих иммуносупрессивного лечения) или недавним анамнезом синдрома, требующего лечения системными препаратами. кортикостероиды (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или иммунодепрессанты. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные стероиды и заместительная терапия стероидами в дозах до 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Пациенты с активным в настоящее время вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ, или случайного рака предстательной железы, ограниченного органами, обнаруженного при цистопростатэктомии (при условии, что выполняются следующие критерии: стадия T2N0M0 или ниже; оценка по шкале Глисона = 2 года и в настоящее время не требуют системной терапии.
• Пациенты, которые получили или получат живую вакцину в течение 30 дней до первого введения исследуемого вмешательства. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Разрешены вакцины от COVID, одобренные на местном уровне.
• Пациенты с опухолевыми поражениями печени или грудной клетки размером 10 см и более.
• Пациенты, ранее получавшие лечение M7824.
• Пациенты, ранее получавшие ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 (только для когорт 1A и 1B)