Eine Phase-II-Studie mit Bintrafusp Alfa (M7824) bei Checkpoint-Inhibitor-naiven und refraktären Probanden mit Urothelkarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Fähigkeit, den Zweck der Studie zu verstehen, eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben und in der Lage zu sein, alle Verfahren einzuhalten.
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines Urothelkarzinoms der Harnwege, einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Blase oder Harnröhre. Differenzierung mit unterschiedlichen Histologien (z. Plattenepithelzellen differenziert) ist zulässig. Gemischte Histologien müssen ein dominantes Urothel-/Übergangszellmuster aufweisen.
• Die Patienten müssen Metastasen haben, die als neue oder fortschreitende Läsionen in der Querschnittsbildgebung definiert sind. Die radiologische Untersuchung sollte innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung erfolgen.
• Der Patient muss eine auswertbare und messbare Erkrankung haben, gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit einem früheren zytotoxischen Chemotherapieschema oder einem zielgerichteten Wirkstoff behandelt. Die Patienten können eine beliebige Anzahl von vorherigen zytotoxischen Mitteln erhalten haben.
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige immunmodulierende Therapie, einschließlich einer Therapie, die auf den Programmed Death-1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1-Achse (Kohorte 2A und B) abzielt), jedoch ohne vorherige Behandlung mit Bintrafusp Alfa (M7824).
• Eine Gewebebiopsie vor der Behandlung und/oder die Verfügbarkeit von Archivgewebe für PD-L1-Expressionstests ist für die Einschreibung obligatorisch.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2

• Erforderliche Laborwerte, die die Organfunktion widerspiegeln, sind nachstehend aufgeführt:

  • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/Mikroliter
  • Blutplättchen größer oder gleich 75.000 Mikroliter
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL (Erythrozytentransfusionen sind erlaubt, um ein akzeptables Hgb zu erreichen)

  • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich 1,5 der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme:

    ---Patienten mit Leberbeteiligung, die AST und ALT kleiner oder gleich 5 ULN haben, können aufgenommen werden.

  • Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, deren Serum-Bilirubinspiegel kleiner oder gleich 3 ULN ist, können aufgenommen werden.
    • Patienten mit Tumorleberbeteiligung Bilirubin mit weniger als oder gleich 3,0 ULN.

  • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) kleiner oder gleich 1,5 ULN

    ---Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

  • Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2 (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann anstelle von CrCl verwendet werden. Die Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden)
• Die Auswirkungen von M7824 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 65 Tage bei Frauen und 125 Tage bei Männern nach dem letzten Tag eine strenge und wirksame Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Dosis der Verabreichung von M7824. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten sind geeignet, wenn bei stabiler Dosis einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) die Anzahl der Differenzierungscluster 4 (CD4) größer als 350 Zellen/mm3 ist und die Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Patienten mit zuvor behandelten Metastasen des Gehirns oder des Zentralnervensystems (ZNS) sind förderfähig, sofern sich die Probanden von akuten Wirkungen der Strahlentherapie erholt haben und keine Steroide benötigen und mindestens 2 Wochen zuvor eine Ganzhirnstrahlentherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie abgeschlossen wurde zur M7824-Verwaltung.
• Hepatitis-B-Virus (HBV)-positive Patienten sind geeignet – sie müssen bei Studieneintritt behandelt und mit einer stabilen Dosis antiviraler Medikamente (z. B. Entecavir, Tenofovir oder Lamivudin; Adefovir oder Interferon sind nicht erlaubt) und mit entsprechender geplanter Überwachung und Behandlung behandelt worden sein zu den entsprechenden Kennzeichnungsleitlinien.
• Hepatitis-C-Virus (HCV)-positive Patienten sind geeignet, wenn die Teilnehmer zu Studienbeginn eine aktive HCV-Therapie und eine stabile Dosis ohne dokumentierte klinisch signifikante Beeinträchtigung des Leberfunktionstests oder hämatologische Anomalien und eine geplante Überwachung und Behandlung gemäß den entsprechenden Kennzeichnungsrichtlinien erhalten.

• Kohorte 1A Cisplatin nicht in Frage kommende spezifische Einschlusskriterien (Erstlinienbehandlung für metastasiertes Cisplatin nicht in Frage kommen):

  • Keine vorherige Chemotherapie bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem oder rezidivierendem Urothelkarzinom (UC)

    ---Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie gegen UC erhalten haben, ist ein behandlungsfreies Intervall von > 12 Monaten zwischen der letzten Behandlungsverabreichung und dem Datum des Rezidivs erforderlich, um im metastasierten Setting als behandlungsnaiv zu gelten. Eine vorherige lokale intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde.

  • Nicht geeignet ("ungeeignet") für eine Chemotherapie oder Cisplatin-basierte Chemotherapie, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:

    • Eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl > 30, aber < 60 ml/min); Die GFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
    • Ein Hörverlust (audiometrisch gemessen) von 25 Dezibel (dB) bei zwei benachbarten Frequenzen
    • Grad größer oder gleich 2 periphere Neuropathie (d. h. sensorische Veränderungen oder Parästhesien einschließlich Kribbeln)
    • Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2
    • Der Patient lehnt die Chemotherapie nach einem informierten Gespräch mit dem Studienarzt ab

• Kohorte 1B Refraktäre Post-Platin-Therapie-spezifische Einschlusskriterien (Zweitlinienbehandlung für metastasierende Erkrankungen):

  - Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Behandlung mit einem platinhaltigen Regime bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom oder Wiederauftreten der Krankheit. Beispiele für Behandlungsschemata sind Cisplatin + Gemcitabin (GC), Methotrexat + Vinblastinsulfat + Doxorubicin + Cisplatin (MVAC) und Carboplatin + Gemcitabin (CarboGem).

  ---Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit einem platinhaltigen adjuvanten/neoadjuvanten Regime Fortschritte gemacht haben, werden als Zweitlinienpatienten betrachtet.

• Kohorte 2A Checkpoint-Inhibitor Vorbehandelte Patienten, die zuvor ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) erreichten Spezifische Einschlusskriterien:

  --Patienten müssen mit mindestens einer Behandlung eines PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitors für fortgeschrittene oder metastasierte CU behandelt worden sein und eine vollständige Remission oder partielle Remission gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien erreicht haben.

• Kohorte 2B Mit Checkpoint-Inhibitor vorbehandelte Patienten, die zuvor eine stabile Erkrankung (SD) oder progressive Erkrankung (PD) hatten

• Spezifische Einschlusskriterien:

  • Die Patienten müssen mit mindestens einer Behandlung eines PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitors für fortgeschrittene oder metastasierte CU behandelt worden sein und eine stabile Krankheit oder eine progressive Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien gehabt haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Prüfsubstanzen M7824 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Symptomatische Metastasierung des Zentralnervensystems.
• Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M7824 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit M7824 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Wirkstoffen behandelt wird.
• Patienten mit aktiver oder kürzlich aufgetretener bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung (mit Ausnahme von Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder hypo- oder hyperthyreoten Erkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern) oder kürzlich aufgetretenen Syndromen, die eine Behandlung mit einem der systemischen Mittel erforderten Kortikosteroide (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder immunsuppressive Medikamente. Inhalative Steroide und Nebennieren-Steroid-Ersatzdosen bis zu 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit einer derzeit aktiven zweiten malignen Erkrankung außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ oder zufälligem organbegrenztem Prostatakrebs, der bei Zystoprostatektomie festgestellt wurde (vorausgesetzt, dass die folgenden Kriterien erfüllt sind: Stadium T2N0M0 oder niedriger; Gleason-Score = 2 Jahre und aktuell bedürfen keiner systemischen Therapie.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder erhalten werden. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. Lokal zugelassene COVID-Impfstoffe sind erlaubt.
• Patienten mit Tumorläsion(en) in der Leber oder Brust, die 10 cm oder größer sind.
• Patienten, die zuvor mit M7824 behandelt wurden.
• Patienten, die zuvor mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden (nur für die Kohorten 1A und 1B)