En fase II-studie av Bintrafusp Alfa (M7824) i sjekkpunkthemmer-naive og ildfaste personer med urothelial karsinom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Evne til å forstå formålet med studien, gi signert og datert informert samtykke, og i stand til å overholde alle prosedyrer.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter som er eldre enn eller lik 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av urotelialt karsinom i urinveiene, inkludert nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret. Differensiering med variant histologier (f.eks. plateepiteldifferensiert) vil være tillatt. Blandede histologier kreves for å ha et dominerende urotelialt/overgangscellemønster.
• Pasienter må ha metastatisk sykdom definert som nye eller progressive lesjoner ved tverrsnittsavbildning. Radiologisk vurdering bør skje innen 21 dager før innmelding.
• Pasienten må ha evaluerbar og målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med tidligere cytotoksisk kjemoterapiregime eller målrettet middel. Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere cytotoksiske midler.
• Pasienter kan ha hatt tidligere immunmodulerende terapi inkludert terapi rettet mot programmert død-1 (PD-1)/programmert celledødsligand 1 (PD-L1-akse (kohort 2A og B), men ekskludert tidligere behandling med Bintrafusp Alfa (M7824).
• Forbehandlingsvevsbiopsi og/eller arkivvevstilgjengelighet for PD-L1-ekspresjonstesting er obligatorisk for påmelding.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2

• Nødvendige laboratorieverdier som gjenspeiler organfunksjonen er oppført nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mikroliter
  • Blodplater større enn eller lik 75 000 mikroliter
  • Hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL (erytrocytttransfusjoner er tillatt for å oppnå akseptabel Hgb)

  • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)/serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak:

    --- Pasienter med leverpåvirkning som har ASAT og ALAT mindre enn eller lik 5 ULN kan bli registrert.

  • Totalt bilirubin innenfor normale grenser med følgende unntak:

    • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå mindre enn eller lik 3 ULN kan bli registrert.
    • Pasienter med tumor-leverinvolvering bilirubin med mindre enn eller lik 3,0 ULN.

  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) mindre enn eller lik 1,5 ULN

    ---Dette gjelder kun for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose.

  • Kreatininclearance (CrCl) større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan brukes i stedet for CrCl. Kreatininclearance eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) bør beregnes per institusjonsstandard)
• Effekten av M7824 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke streng og effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) under behandlingen og i minst 65 dager for kvinner og 125 dager for menn, etter den siste dose av M7824 administrering. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er kvalifisert hvis på stabil dose av høyaktiv antiretroviral terapi (HAART), cluster of differentiation 4 (CD4)-tellinger er større enn 350 celler/mm3 og virusmengden ikke kan påvises.
• Pasienter med tidligere behandlede metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert forutsatt at forsøkspersonene har kommet seg etter eventuelle akutte effekter av strålebehandling og ikke trenger steroider, og at all strålebehandling av hele hjernen eller stereotaktisk strålekirurgi ble fullført minst 2 uker før til M7824-administrasjonen.
• Hepatitt B-virus (HBV)-positive pasienter er kvalifiserte - de må ha blitt behandlet og på en stabil dose antivirale midler (f.eks. entecavir, tenofovir eller lamivudin; adefovir eller interferon er ikke tillatt) ved studiestart og med planlagt overvåking og behandling iht. til passende merkingsveiledning.
• Hepatitt C-virus (HCV)-positive pasienter er kvalifisert hvis deltakerne er på aktiv HCV-behandling ved studiestart og på en stabil dose uten dokumentert klinisk signifikant svekket leverfunksjonstest eller hematologiske abnormiteter og med planlagt overvåking og behandling i henhold til passende merkingsveiledning.

• Kohort 1A Cisplatin ikke-kvalifisert spesifikke inklusjonskriterier (førstelinje for metastatisk cisplatin-ikke-kvalifisert):

  • Ingen tidligere kjemoterapi for inoperabel lokalt avansert eller metastatisk eller tilbakevendende urotelialt karsinom (UC)

    ---For pasienter som tidligere har fått adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi eller kjemoradiasjon for UC, er det nødvendig med et behandlingsfritt intervall > 12 måneder mellom siste behandlingsadministrering og tilbakefallsdatoen for å anses som behandlingsnaiv i metastaserende omgivelser. Forutgående lokal intravesikal kjemoterapi eller immunterapi er tillatt dersom den gjennomføres minst 4 uker før oppstart av studiebehandling.

  • Ikke kvalifisert ("uegnet") for kjemoterapi eller cisplatinbasert kjemoterapi som definert av ett av følgende kriterier:

    • Nedsatt nyrefunksjon (CrCl > 30 men < 60 ml/min); GFR skal beregnes per institusjonell standard.
    • Et hørselstap (målt ved audiometri) på 25 desibel (dB) ved to sammenhengende frekvenser
    • Grad større enn eller lik 2 perifer nevropati (dvs. sensorisk endring eller parestesier inkludert prikking)
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 2
    • Pasienten avslår kjemoterapi etter informert diskusjon med studielegen

• Kohort 1B refraktær post-platinaterapi spesifikke inklusjonskriterier (andre linje for metastatisk sykdom):

  - Sykdomsprogresjon under eller etter behandling med et platinaholdig regime for inoperabelt lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom eller tilbakefall av sykdom. Eksempler på kurer inkluderer cisplatin + gemcitabin (GC), metotreksat + vinblastinsulfat + doksorubicin + cisplatin (MVAC), og karboplatin + gemcitabin (CarboGem).

  ---Pasienter som tidligere har fått adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi og utviklet seg innen 12 måneder etter behandling med et platinaholdig adjuvant/neoadjuvant regime vil bli vurdert som andrelinjepasienter.

• Kohort 2A sjekkpunkthemmer tidligere behandlede pasienter som tidligere har oppnådd en fullstendig respons (CR) eller partiell respons (PR) spesifikke inklusjonskriterier:

  --Pasienter må ha blitt behandlet med minst én behandling av en PD-1/PD-L1-sjekkpunkthemmer for forhånds- eller metastatisk UC og oppnådd en fullstendig respons eller delvis respons etter Responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier.

• Kohort 2B Checkpoint-hemmer tidligere behandlede pasienter som tidligere hadde stabil sykdom (SD) eller progressiv sykdom (PD)

• Spesifikke inkluderingskriterier:

  • Pasienter må ha blitt behandlet med minst én behandling av en PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmer for forhånds- eller metastatisk UC og hatt stabil sykdom eller en progressiv sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M7824-undersøkelsesmidler brukt i studien.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Symptomatisk metastase i sentralnervesystemet.
• Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M7824 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M7824, bør amming avbrytes hvis moren behandles med disse midlene.
• Pasienter med noen aktiv eller nylig historie med en kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (med unntak av diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling) eller nylig historie med et syndrom som krevde behandling med enten systemisk kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immundempende medisiner. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser på opptil 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Pasienter med en for øyeblikket aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller cervical carcinoma in situ eller tilfeldig organbegrenset prostatakreft funnet ved cystoprostatektomi (forutsatt at følgende kriterier er oppfylt: Stadium T2N0M0 eller lavere; Gleason-score = 2 år og for øyeblikket krever ikke systemisk terapi.
• Pasienter som har mottatt eller vil motta en levende vaksine innen 30 dager før første administrasjon av studieintervensjon. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt. Lokalt godkjente covid-vaksiner er tillatt.
• Pasienter med tumorlesjon(er) i leveren eller brystet som er 10 cm eller større.
• Pasienter tidligere behandlet med M7824.
• Pasienter som tidligere er behandlet med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmere (kun for kohorter 1A og 1B)