Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En fas II-studie av Bintrafusp Alfa (M7824) i checkpoint-hämmare som är naiva och refraktära patienter med uroteliala karcinom

25 februari 2022 uppdaterad av: Andrea Apolo, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Bakgrund:

Metastaserande urotelial karcinom är dödligt och har inget botemedel. Svarsfrekvensen på nuvarande behandlingar är blygsam. Forskare vill hitta nya strategier för att behandla sjukdomen. I denna studie kommer de att testa ett läkemedel som heter Bintrafusp alfa (M7824). Läkemedlet är en ny immunterapi som blockerar de vägar som cancerceller använder för att stoppa immunsystemet från att bekämpa cancer.

Mål:

Att lära sig om M7824 kan hjälpa immunsystemets förmåga att bekämpa urotelial cancer.

Behörighet:

Personer 18 år och äldre som har urotelial cancer som har spridit sig till andra delar av kroppen och de har tidigare behandlats med kemoterapi eller immunterapi

Design:

Deltagarna kommer att screenas med en medicinsk historia och fysisk undersökning. De kommer att ta blod- och urinprov. De kommer att göra bildskanningar. De kommer att ha ett elektrokardiogram för att mäta hjärtfunktionen. Deras förmåga att utföra sina normala aktiviteter kommer att utvärderas. De kan ha en tumörbiopsi. De kommer att ta ett graviditetstest om det behövs.

Deltagarna kommer att upprepa några av screeningtesten under studien.

Behandlingen kommer att ges i en serie av 28-dagarscykler. Deltagarna får M7824 en gång varannan vecka. Det ges genom en intravenös infusion. För detta sätts ett litet plaströr i en armven. De kommer att få M7824 tills deras sjukdom förvärras, de får oacceptabla biverkningar eller de bestämmer sig för att avbryta behandlingen.

Deltagarna kommer att ha ett uppföljningsbesök 30 dagar efter avslutad behandling. Sedan kommer de att följas var 12:e vecka på kliniken eller via telefon/mail. Uppföljningen kommer att pågå på obestämd tid.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Bakgrund:

  • Metastaserande urotelialkarcinom är dödligt och obotligt med en medianöverlevnad på 14 månader från diagnos.
  • Immunkontrollpunktshämmare som är inriktade på vägen Programmerad död-1 (PD-1)/programmerad dödsligand 1 (PD-L1) har avsevärt förändrat den kliniska hanteringen av metastaserande uroteliala karcinom (mUC), vilket förbättrar överlevnaden med 3 månader i andra linjen.
  • Fem PD-1/PD-L1-hämmare är Food and Drug Administration (FDA)-godkända för andra linjens metastaserande urotelial karcinom (mUC), två medel för första linjens cisplatin-oberättigade mUC. Svarsfrekvensen är dock blygsam och sträcker sig från 15-20 % i den andra linjen och 24 % i den första linjens cisplatin-oberättigade.
  • Därför behövs nya strategier för att utöka fördelen med immunterapi till de återstående cirka 75 % av de som inte svarar.
  • Högre nivåer av transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-beta) är associerade med immunflykt, terapiresistens och dåliga resultat vid avancerade maligniteter. Icke-svarare på anti-PD-1/PD-L1-antikroppar har också visat sig ha ökat TGF-beta i tumörmikromiljön.
  • Bintrafusp alfa (M7824) är ett nytt första-i-klassen bifunktionellt fusionsprotein som består av en monoklonal antikropp mot PD-L1 fuserad till den extracellulära domänen av human TGF-beta-receptor II (TGFbetaRII), som effektivt fungerar för att binda eller "fälla" alla tre TGF-beta-isoformer. En fas I-studie av M7824 (NCT02517398) visade en hanterbar säkerhetsprofil och klinisk effekt bland patienter med kraftigt förbehandlade avancerade solida tumörer.
  • Vi antar att M7824 är säker och förbättrar resultaten hos patienter med checkpointnaiva eller refraktär urotelial karcinom.

Mål:

-För att utvärdera aktiviteten av M7824 som bestäms av objektiv svarsfrekvens (ORR) i två metastaserande uroteliala karcinomkohorter:

  • Kohort 1: Checkpoint-hämmare naiv

    • Kohort 1A: cisplatin ej kvalificerat
    • Kohort 1B: refraktär post-platinaterapi
  • Kohort 2: Checkpoint-hämmare tidigare behandlade patienter

    • Kohort 2A: tidigare uppnått ett komplett svar (CR)/partiellt svar (PR)
    • Kohort 2B: hade tidigare stabil sjukdom (SD)/progressiv sjukdom (PD)

Behörighet:

  • Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av metastaserad urotelcancer.
  • Patienter kan tidigare ha behandlats med tidigare cytotoxisk kemoterapiregim eller målinriktat medel. Patienter kan ha fått valfritt antal tidigare cytotoxiska medel.
  • 18 år eller äldre

Design:

  • Detta är en öppen, icke-randomiserad, enarmad fas II-studie av M7824 i checkpoint-hämmare naiva och tidigare behandlade patienter med urotelial cancer i urinblåsan.
  • M7824 (intravenös 1200 mg fast dos) kommer att ges varannan vecka
  • Patienterna kommer att få behandling i cykler som består av 4 veckor.
  • Högst 75 försökspersoner kommer att registreras i denna prövning.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

2

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:
  • Förmåga att förstå syftet med studien, ge undertecknat och daterat informerat samtycke och kunna följa alla procedurer.
  • Manliga eller kvinnliga patienter som är äldre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för samtycke.
  • Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av uroteliala karcinom i urinvägarna, inklusive njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret. Differentiering med olika histologier (t.ex. skivepitelcellsdifferentierade) kommer att tillåtas. Blandade histologier krävs för att ha ett dominerande urotelial/övergångscellmönster.
  • Patienter måste ha metastaserad sjukdom definierad som nya eller progressiva lesioner vid tvärsnittsavbildning. Radiologisk utvärdering bör ske inom 21 dagar före inskrivning.
  • Patienten måste ha evaluerbar och mätbar sjukdom, enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST) 1.1.
  • Patienter kan tidigare ha behandlats med tidigare cytotoxisk kemoterapiregim eller målinriktat medel. Patienter kan ha fått valfritt antal tidigare cytotoxiska medel.
  • Patienter kan ha haft tidigare immunmodulerande behandling inklusive terapi riktad mot programmerad död-1 (PD-1)/Programmerad celldödsligand 1 (PD-L1-axeln (kohort 2A och B) men exklusive tidigare behandling med Bintrafusp Alfa (M7824).
  • Förbehandlingsvävnadsbiopsi och/eller arkivvävnadstillgänglighet för PD-L1-expressionstestning är obligatorisk för registrering.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2
  • Erforderliga laboratorievärden som återspeglar organens funktion listas nedan:

    • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mikroliter
    • Blodplättar större än eller lika med 75 000 mikroliter
    • Hemoglobin större än eller lika med 9 g/dL (erytrocyttransfusioner tillåts för att uppnå acceptabelt Hgb)
    • Aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN) med följande undantag:

      ---Patienter med leverpåverkan som har ASAT och ALAT mindre än eller lika med 5 ULN kan inskrivas.

    • Totalt bilirubin inom normala gränser med följande undantag:

      • Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivåer mindre än eller lika med 3 ULN kan inkluderas.
      • Patienter med tumörleverpåverkan bilirubin med mindre än eller lika med 3,0 ULN.
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) mindre än eller lika med 1,5 ULN

      ---Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör ha en stabil dos.

    • Kreatininclearance (CrCl) större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan användas i stället för CrCl. Kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) bör beräknas per institutionell standard)
  • Effekterna av M7824 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda strikta och effektiva preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under behandlingen och i minst 65 dagar för kvinnor och 125 dagar för män, efter den sista dos av M7824-administrering. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) är kvalificerade om antalet kluster av differentiering 4 (CD4) är större än 350 celler/mm3 och virusmängden inte kan upptäckas vid stabil dos av högaktiv antiretroviral terapi (HAART).
  • Patienter med tidigare behandlade metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet (CNS) är berättigade förutsatt att försökspersonerna har återhämtat sig från eventuella akuta effekter av strålbehandling och inte behöver steroider, och att någon strålbehandling av hela hjärnan eller någon stereotaktisk strålkirurgi genomförts minst 2 veckor innan till M7824 administration.
  • Hepatit B-virus (HBV)-positiva patienter är berättigade - de måste ha behandlats och på en stabil dos av antivirala medel (t.ex. entecavir, tenofovir eller lamivudin; adefovir eller interferon är inte tillåtna) vid studiestart och med planerad övervakning och hantering enligt till lämplig märkningsvägledning.
  • Hepatit C-virus (HCV)-positiva patienter är berättigade om deltagarna är på aktiv HCV-terapi vid studiestart och på en stabil dos utan dokumenterade kliniskt signifikanta nedsatt leverfunktionstest eller hematologiska abnormiteter och med planerad övervakning och hantering enligt lämplig märkningsvägledning.
  • Kohort 1A Cisplatin ej kvalificerade specifika inklusionskriterier (första linjen för metastaserande cisplatin-icke kvalificerad):

    • Ingen tidigare kemoterapi för inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande eller återkommande uroteliala karcinom (UC)

      ---För patienter som tidigare fått adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller kemoradiation för UC, krävs ett behandlingsfritt intervall > 12 månader mellan den senaste behandlingsadministreringen och datumet för återfall för att betraktas som behandlingsnaiv i metastaserande miljö. Tidigare lokal intravesikal kemoterapi eller immunterapi är tillåten om den genomförs minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

    • Ej kvalificerad ("olämplig") för kemoterapi eller cisplatinbaserad kemoterapi enligt något av följande kriterier:

      • Nedsatt njurfunktion (CrCl > 30 men < 60 ml/min); GFR bör beräknas per institutionell standard.
      • En hörselnedsättning (mätt med audiometri) på 25 decibel (dB) vid två sammanhängande frekvenser
      • Grad större än eller lika med 2 perifer neuropati (d.v.s. sensorisk förändring eller parestesier inklusive stickningar)
      • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 2
      • Patienten avböjer kemoterapi efter informerad diskussion med studieläkaren
  • Kohort 1B Refraktär post-platinaterapi specifika inklusionskriterier (andra linjen för metastaserande sjukdom):

    --Sjukdomsprogression under eller efter behandling med en platina-innehållande regim för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom eller återfall av sjukdom. Exempel på kurer inkluderar cisplatin + gemcitabin (GC), metotrexat + vinblastinsulfat + doxorubicin + cisplatin (MVAC) och karboplatin + gemcitabin (CarboGem).

    ---Patienter som tidigare fått adjuvant/neoadjuvant kemoterapi och utvecklats inom 12 månader efter behandling med en platina-innehållande adjuvans/neoadjuvant regim kommer att betraktas som andra linjens patienter.

  • Kohort 2A Checkpoint Inhibitor Tidigare behandlade patienter som tidigare uppnått ett fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) specifika inklusionskriterier:

    --Patienter måste ha behandlats med minst en behandling av en PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare för förskott eller metastaserande UC och uppnått ett fullständigt svar eller partiellt svar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier.

  • Kohort 2B Checkpoint-hämmare tidigare behandlade patienter som tidigare hade stabil sjukdom (SD) eller progressiv sjukdom (PD)
  • Specifika inkluderingskriterier:

    • Patienter måste ha behandlats med minst en behandling av en PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare för förskott eller metastaserande UC och haft stabil sjukdom eller en progressiv sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.

EXKLUSIONS KRITERIER:

  • Historik av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som M7824 undersökningsmedel som användes i studien.
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Symtomatisk metastasering i centrala nervsystemet.
  • Försökspersoner som inte är villiga att ta emot blodprodukter enligt medicinsk indikation
  • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom M7824 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med M7824, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dessa medel.
  • Patienter med någon aktiv eller nyligen anamnes på en känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (med undantag för diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling) eller nyligen anamnes på ett syndrom som krävde behandling med antingen systemisk kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressiva läkemedel. Inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser upp till 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
  • Patienter med en för närvarande aktiv andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ eller tillfällig organsluten prostatacancer hittad vid cystoprostatektomi (förutsatt att följande kriterier är uppfyllda: Stadium T2N0M0 eller lägre; Gleason-poäng = 2 år och för närvarande kräver inte systemisk terapi.
  • Patienter som har fått eller kommer att få ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieintervention. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna. Lokalt godkända covid-vacciner är tillåtna.
  • Patienter som har tumörskador i levern eller bröstet som är 10 cm eller större.
  • Patienter som tidigare behandlats med M7824.
  • Patienter som tidigare behandlats med PD-1/PD-L1 checkpoint-hämmare (endast för kohorter 1A och 1B)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: 1/arm 1-behandling med Bintrafusp alfa (M7824)
Behandling med Bintrafusp alfa (M7824)
1200 mg administrerat intravenöst (IV) varannan vecka
Andra namn:
  • M7824

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med en objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Från det att mätkriterier uppfylls för CR eller PR (beroende på vilket som registreras först) till det första datumet då återkommande eller progressiv sjukdom är objektivt dokumenterad, cirka 3 månader.
Andelen utvärderbara patienter med objektiv svarsfrekvens (ORR) definierad som ett partiellt svar (PR) eller ett fullständigt svar (CR) i slutet av behandlingen med Bintrafusp alfa (M7824). Svaret bedömdes av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Partiell respons är minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesumman av diametrar som referens. Fullständig respons är att alla målskador försvinner.
Från det att mätkriterier uppfylls för CR eller PR (beroende på vilket som registreras först) till det första datumet då återkommande eller progressiv sjukdom är objektivt dokumenterad, cirka 3 månader.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med toxicitetsgrad >1
Tidsram: Tills bekräftad progression, oacceptabel toxicitet eller utsättande av försök, cirka 4 månader och 3 dagar för kohort 1B och 11 månader och 17 dagar för kohort B.
Antalet deltagare med toxicitetsgrad >1 bedömt av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Grad 1 är mild, grad 2 är måttlig, grad 3 är svår, grad 4 är livshotande och grad 5 är dödsrelaterad till biverkningar.
Tills bekräftad progression, oacceptabel toxicitet eller utsättande av försök, cirka 4 månader och 3 dagar för kohort 1B och 11 månader och 17 dagar för kohort B.
Antal deltagare med progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Från behandlingsstart till tidpunkten för progression eller dödsfall, cirka 6 veckor (första schemalagda återställningsskanning)
PFS definieras som tiden från behandlingsstart till tidpunkten för progression eller död, beroende på vilket som inträffar först. Progression utvärderades av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 och definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan i studien som referens; och uppkomsten av en eller flera nya lesioner.
Från behandlingsstart till tidpunkten för progression eller dödsfall, cirka 6 veckor (första schemalagda återställningsskanning)
Antal deltagare som överlevde
Tidsram: Tid från behandling till dödsdatum oavsett orsak, cirka 11 månader.
Här är antalet deltagare som överlevde.
Tid från behandling till dödsdatum oavsett orsak, cirka 11 månader.

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med allvarliga och/eller icke-allvarliga biverkningar som bedöms av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
Tidsram: Datum för behandlingssamtycke undertecknat för att datum av studien, cirka 4 månader och 3 dagar för kohort 1B och 11 månader och 17 dagar för kohort B.
Här är antalet deltagare med allvarliga och/eller icke-allvarliga biverkningar bedömda av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). En icke-allvarlig biverkning är vilken som helst ogynnsam medicinsk händelse. En allvarlig biverkning är en biverkning eller misstänkt biverkning som leder till dödsfall, en livshotande läkemedelsupplevelse, sjukhusvistelse, störning av förmågan att utföra normala livsfunktioner, medfödd anomali/födelseskada eller viktiga medicinska händelser som äventyrar patienten eller patient och kan kräva medicinsk eller kirurgisk ingrepp för att förhindra ett av de tidigare nämnda resultaten.
Datum för behandlingssamtycke undertecknat för att datum av studien, cirka 4 månader och 3 dagar för kohort 1B och 11 månader och 17 dagar för kohort B.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

26 oktober 2020

Primärt slutförande (Faktisk)

19 januari 2021

Avslutad studie (Faktisk)

13 oktober 2021

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 augusti 2020

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

5 augusti 2020

Första postat (Faktisk)

6 augusti 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

22 mars 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

25 februari 2022

Senast verifierad

1 februari 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Andra studie-ID-nummer

  • 200142
  • 20-C-0142

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Alla individuella deltagardata (IPD) som registreras i journalen kommer att delas med intramurala utredare på begäran. Dessutom kommer all storskalig genomisk sekvenseringsdata att delas med abonnenter på databasen för genotyper och fenotyper (dbGaP).

Tidsram för IPD-delning

Kliniska data tillgängliga under studien och på obestämd tid. Genomisk data är tillgänglig när genomisk data laddas upp enligt protokoll Genomic Data Sharing (GDS) plan så länge som databasen är aktiv

Kriterier för IPD Sharing Access

Klinisk data kommer att göras tillgänglig via prenumeration på Biomedical Translational Research Information System (BTRIS) och med tillstånd från studiens huvudutredare (PI).

Genomisk data görs tillgänglig via databasen för genotyper och fenotyper (dbGaP) genom förfrågningar till datavårdarna.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • Studieprotokoll
  • Statistisk analysplan (SAP)
  • Informerat samtycke (ICF)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Urothelial cancer

Kliniska prövningar på Bintrafusp alfa (M7824)

3
Prenumerera