Een Fase II-studie van Bintrafusp Alfa (M7824) bij Checkpoint-remmer-naïeve en refractaire proefpersonen met urotheelcarcinoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Mogelijkheid om het doel van het onderzoek te begrijpen, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven en in staat te zijn om alle procedures na te leven.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van toestemming.
• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van urotheelcarcinoom van de urinewegen, inclusief het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urethra. Differentiatie met variante histologieën (bijv. plaveiselcelgedifferentieerd) is toegestaan. Gemengde histologieën zijn vereist om een ​​dominant urotheliaal/overgangscelpatroon te hebben.
• Patiënten moeten gemetastaseerde ziekte hebben, gedefinieerd als nieuwe of progressieve laesies op cross-sectionele beeldvorming. Radiologische evaluatie dient plaats te vinden binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënt moet evalueerbare en meetbare ziekte hebben, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met een eerder regime van cytotoxische chemotherapie of een gericht middel. Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere cytotoxische middelen hebben gekregen.
• Patiënten hebben mogelijk eerder immunomodulerende therapie gehad, inclusief therapie gericht op de Programmed death-1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1-as (cohort 2A en B), maar exclusief eerdere behandeling met Bintrafusp Alfa (M7824).
• Beschikbaarheid van weefselbiopsie vóór de behandeling en/of beschikbaarheid van archiefweefsel voor PD-L1-expressietesten is verplicht voor inschrijving.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2

• Vereiste laboratoriumwaarden die een weerspiegeling zijn van de orgaanfunctie worden hieronder vermeld:

  • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1000/microliter
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000 microliter
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g / dL (erytrocytentransfusies mogen een acceptabel Hgb bereiken)

  • Aspartaataminotransferase (AST)/Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/Alanineaminotransferase (ALT)/Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) lager dan of gelijk aan 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

    ---Patiënten met leverbetrokkenheid die ASAT en ALAT hebben van minder dan of gelijk aan 5 ULN kunnen worden ingeschreven.

  • Totaal bilirubine binnen normale grenzen met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel van minder dan of gelijk aan 3 ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
    • Patiënten met tumorleverbetrokkenheid bilirubine met minder dan of gelijk aan 3,0 ULN.

  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kleiner dan of gelijk aan 1,5 ULN

    ---Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.

  • Creatinineklaring (CrCl) groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2 (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan worden gebruikt in plaats van CrCl. Creatinineklaring of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard)
• De effecten van M7824 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen strikte en effectieve anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de behandeling en gedurende ten minste 65 dagen voor vrouwen en 125 dagen voor mannen, na de laatste dosis M7824-toediening. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als bij een stabiele dosis van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART), het aantal clusters van differentiatie 4 (CD4) hoger is dan 350 cellen/mm3 en de virale belasting niet detecteerbaar is.
• Patiënten met eerder behandelde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat de proefpersonen hersteld zijn van eventuele acute effecten van radiotherapie en geen steroïden nodig hebben, en dat alle hersenbestralingstherapie of stereotactische radiochirurgie ten minste 2 weken eerder is voltooid naar M7824 administratie.
• Hepatitis B-virus (HBV)-positieve patiënten komen in aanmerking - ze moeten behandeld zijn en een stabiele dosis antivirale middelen (bijv. aan de juiste etiketteringsrichtlijnen.
• Hepatitis C-virus (HCV)-positieve patiënten komen in aanmerking als deelnemers actieve HCV-therapie krijgen bij aanvang van het onderzoek en een stabiele dosis krijgen zonder gedocumenteerde klinisch significante verminderde leverfunctietest of hematologische afwijkingen en met geplande monitoring en behandeling volgens de juiste etiketteringsrichtlijnen.

• Cohort 1A cisplatine komt niet in aanmerking Specifieke opnamecriteria (eerstelijns voor gemetastaseerd cisplatine komt niet in aanmerking):

  • Geen eerdere chemotherapie voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd of recidiverend urotheelcarcinoom (UC)

    --- Voor patiënten die eerder adjuvante/neoadjuvante chemotherapie of chemoradiatie voor CU hebben gekregen, is een behandelingsvrij interval > 12 maanden tussen de laatste behandelingstoediening en de datum van recidief vereist om als behandelingsnaïef te worden beschouwd in de gemetastaseerde setting. Voorafgaande lokale intravesicale chemotherapie of immunotherapie is toegestaan ​​indien deze ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is voltooid.

  • Komt niet in aanmerking ("ongeschikt") voor chemotherapie of chemotherapie op basis van cisplatine zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:

    • Verminderde nierfunctie (CrCl > 30 maar < 60 ml/min); GFR dient te worden berekend per instellingsnorm.
    • Een gehoorverlies (gemeten door audiometrie) van 25 decibel (dB) bij twee aangrenzende frequenties
    • Graad groter dan of gelijk aan 2 perifere neuropathie (d.w.z. sensorische verandering of paresthesieën inclusief tintelingen)
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 2
    • Patiënt wijst chemotherapie af na geïnformeerd overleg met de onderzoeksarts

• Cohort 1B refractaire post-platinatherapie Specifieke opnamecriteria (tweedelijns voor gemetastaseerde ziekte):

  --Ziekteprogressie tijdens of na behandeling met een platinabevattend regime voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom of recidief van de ziekte. Voorbeelden van regimes zijn cisplatine + gemcitabine (GC), methotrexaat + vinblastinesulfaat + doxorubicine + cisplatine (MVAC) en carboplatine + gemcitabine (CarboGem).

  ---Patiënten die eerder adjuvante/neoadjuvante chemotherapie kregen en progressie vertoonden binnen 12 maanden na behandeling met een platinabevattend adjuvant/neoadjuvant regime, zullen als tweedelijnspatiënten worden beschouwd.

• Cohort 2A Checkpoint-remmer Eerder behandelde patiënten die eerder een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikten Specifieke opnamecriteria:

  --Patiënten moeten zijn behandeld met ten minste één behandeling met een PD-1/PD-L1-controlepuntremmer voor gevorderde of gemetastaseerde UC en een volledige of gedeeltelijke respons hebben bereikt volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1.

• Cohort 2B Checkpoint-remmer eerder behandelde patiënten die eerder een stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) hadden

• Specifieke opnamecriteria:

  • Patiënten moeten zijn behandeld met ten minste één behandeling met een PD-1/PD-L1-checkpointremmer voor vergevorderde of gemetastaseerde CU en een stabiele ziekte of een progressieve ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M7824-onderzoeksmiddelen die in het onderzoek werden gebruikt.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel.
• Proefpersonen die geen bloedproducten willen accepteren zoals medisch geïndiceerd
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat M7824 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M7824, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld.
• Patiënten met een actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte (met uitzondering van diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is) of een recente voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor behandeling met ofwel systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressiva. Geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïddoses tot 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker of cervicaal carcinoom in situ of incidentele orgaanbegrensde prostaatkanker gevonden bij cystoprostatectomie (op voorwaarde dat aan de volgende criteria wordt voldaan: stadium T2N0M0 of lager; Gleason-score = 2 jaar en momenteel geen systemische therapie nodig.
• Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksinterventie een levend vaccin hebben gekregen of zullen krijgen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Lokaal goedgekeurde COVID-vaccins zijn toegestaan.
• Patiënten met tumorlaesie(s) in de lever of borst die 10 cm of groter zijn.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met M7824.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met PD-1/PD-L1-checkpointremmers (alleen voor cohorten 1A en 1B)