Studie fáze II Bintrafusp Alfa (M7824) u pacientů s uroteliálním karcinomem naivních a refrakterních na inhibitor Checkpoint

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Schopnost porozumět účelu studie, poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a schopnost dodržet všechny postupy.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, kteří jsou v době udělení souhlasu starší nebo rovnající se 18 letům.
• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou uroteliálního karcinomu močových cest včetně ledvinné pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice. Diferenciace s variantními histologiemi (např. skvamocelulární diferenciace) budou povoleny. Smíšené histologie jsou vyžadovány, aby měly dominantní uroteliální/přechodný buněčný vzor.
• Pacienti musí mít metastatické onemocnění definované jako nové nebo progresivní léze na zobrazení průřezu. Radiologické vyšetření by mělo proběhnout do 21 dnů před zařazením.
• Pacient musí mít vyhodnotitelné a měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pacienti mohli být dříve léčeni režimem cytotoxické chemoterapie nebo cílenou látkou. Pacienti mohli dříve dostávat jakýkoli počet cytotoxických látek.
• Pacienti mohli mít předchozí imunomodulační terapii včetně terapie zaměřené na programovanou smrt-1 (PD-1)/programovaný ligand buněčné smrti 1 (osa PD-L1 (kohorta 2A a B), ale s vyloučením předchozí léčby přípravkem Bintrafusp Alfa (M7824).
• Pro zařazení je povinná biopsie tkáně před léčbou a/nebo dostupnost archivní tkáně pro testování exprese PD-L1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2

• Požadované laboratorní hodnoty odrážející funkci orgánů jsou uvedeny níže:

  • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1000/mikrolitr
  • Krevní destičky větší nebo rovné 75 000 mikrolitrů
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl (transfuze erytrocytů jsou povoleny k dosažení přijatelného Hgb)

  • Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) menší nebo rovna 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

    --- Mohou být zařazeni pacienti s postižením jater, kteří mají AST a ALT nižší nebo rovné 5 ULN.

  • Celkový bilirubin v normálních mezích s následujícími výjimkami:

    • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru nižší nebo rovnou 3 ULN.
    • Pacienti s nádorovým postižením jater bilirubin s hodnotou menší nebo rovnou 3,0 ULN.

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) menší nebo roven 1,5 ULN

    ---To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

  • Clearance kreatininu (CrCl) vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m^2 (rychlost glomerulární filtrace (GFR) může být použita místo CrCl). Clearance kreatininu nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) by se měly vypočítat podle institucionálního standardu)
• Účinky M7824 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přísné a účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) během léčby a po dobu nejméně 65 dnů u žen a 125 dnů u mužů po poslední dávka podání M7824. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou vhodní, pokud jsou při stabilní dávce vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) počty shluků diferenciace 4 (CD4) vyšší než 350 buněk/mm3 a virová zátěž je nedetekovatelná.
• Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku nebo centrálním nervovém systému (CNS) jsou způsobilí za předpokladu, že se subjekty zotavily z jakýchkoli akutních účinků radioterapie a nevyžadují steroidy a jakákoli radiační terapie celého mozku nebo jakákoli stereotaktická radiochirurgie byla dokončena alespoň 2 týdny před do správy M7824.
• Pacienti pozitivní na virus hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí – musí být léčeni a na stabilní dávce antivirotik (např. entekavir, tenofovir nebo lamivudin; adefovir nebo interferon nejsou povoleny) při vstupu do studie a s plánovaným monitorováním a léčbou podle podle příslušných pokynů pro označování.
• Pacienti pozitivní na virus hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud jsou účastníci při vstupu do studie na aktivní terapii HCV a na stabilní dávce bez zdokumentovaného klinicky významného poškození jaterních testů nebo hematologických abnormalit a s plánovaným monitorováním a léčbou podle příslušných pokynů pro označování.

• Specifická kritéria pro zařazení do kohorty 1A pro cisplatinu nezpůsobilá (první linie pro metastazující cisplatinu nezpůsobilá):

  • Žádná předchozí chemoterapie pro inoperabilní lokálně pokročilý nebo metastazující nebo recidivující uroteliální karcinom (UC)

    ---U pacientek, které dříve dostávaly adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo chemoradiaci pro UC, je nutný interval bez léčby > 12 měsíců mezi posledním podáním léčby a datem recidivy, aby mohly být považovány za naivní léčbu u metastatického onemocnění. Předchozí lokální intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie je povolena, pokud byla dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.

  • Nevhodné („nevhodné“) pro chemoterapii nebo chemoterapii na bázi cisplatiny, jak je definováno kterýmkoli z následujících kritérií:

    • Zhoršená funkce ledvin (CrCl > 30, ale < 60 ml/min); GFR by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.
    • Ztráta sluchu (měřená audiometrií) 25 decibelů (dB) na dvou sousedních frekvencích
    • Stupeň vyšší nebo rovný 2 periferní neuropatie (tj. senzorické změny nebo parestézie včetně brnění)
    • Skóre 2 výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
    • Pacient odmítá chemoterapii po informované diskusi s lékařem studie

• Kohorta 1B Refrakterní kritéria pro zařazení po platinové terapii (druhá linie pro metastatické onemocnění):

  --Progrese onemocnění během nebo po léčbě režimem obsahujícím platinu pro neoperabilní lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom nebo recidivu onemocnění. Příklady režimů zahrnují cisplatina + gemcitabin (GC), metotrexát + vinblastin sulfát + doxorubicin + cisplatina (MVAC) a karboplatina + gemcitabin (CarboGem).

  ---Pacienti, kteří podstoupili předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii a progredovali během 12 měsíců léčby adjuvantním/neoadjuvantním režimem obsahujícím platinu, budou považováni za pacienty druhé linie.

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem kontrolního bodu kohorty 2A, kteří dříve dosáhli kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) Specifická kritéria pro zařazení:

  --Pacienti musí být léčeni alespoň jednou léčbou inhibitorem kontrolního bodu PD-1/PD-L1 pro pokročilou nebo metastatickou UC a dosáhnout úplné odpovědi nebo částečné odpovědi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.

• Pacienti z kohorty 2B, kteří byli dříve léčeni inhibitorem kontrolního bodu, kteří dříve měli stabilní onemocnění (SD) nebo progresivní onemocnění (PD)

• Specifická kritéria pro zařazení:

  • Pacienti museli být léčeni alespoň jednou léčbou inhibitorem kontrolního bodu PD-1/PD-L1 pro pokročilou nebo metastatickou UC a měli stabilní onemocnění nebo progresivní onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako výzkumné látky M7824 použité ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Symptomatická metastáza centrálního nervového systému.
• Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M7824 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M7824, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito látkami.
• Pacienti s jakoukoli aktivní nebo nedávnou anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění (s výjimkou diabetu typu I, vitiliga, psoriázy nebo hypo- nebo hypertyreoidálních onemocnění nevyžadujících imunosupresivní léčbu) nebo nedávnou anamnézou syndromu, který vyžadoval léčbu buď systémovou kortikosteroidy (>10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo imunosupresivní léky. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky až do 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti s aktuálně aktivním druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomové rakoviny kůže nebo cervikální karcinom in situ nebo náhodný orgánově omezený karcinom prostaty nalezený při cystoprostatektomii (za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria: stadium T2N0M0 nebo nižší; Gleasonovo skóre = 2 roky a v současné době nevyžadují systémovou léčbu.
• Pacienti, kteří dostali nebo dostanou živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studijní intervence. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Jsou povoleny lokálně schválené vakcíny proti COVID.
• Pacienti s nádorovou lézí v játrech nebo hrudníku o velikosti 10 cm nebo větší.
• Pacienti dříve léčení M7824.
• Pacienti dříve léčení inhibitory kontrolních bodů PD-1/PD-L1 (pouze pro kohorty 1A a 1B)