A Bintrafusp Alfa (M7824) II. fázisú vizsgálata kontrollpont-inhibitorra naiv és refrakter urotheliális karcinómában szenvedő alanyokon

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Képes megérteni a vizsgálat célját, aláírt és keltezett, tájékozott beleegyezést adni, és képes betartani az összes eljárást.
• Férfi vagy nőbetegek, akik a beleegyezés időpontjában legalább 18 évesek.
• Húgyúti uroteliális karcinóma, beleértve a vesemedence, húgycső, hólyag vagy húgycső szövettanilag megerősített diagnózisa. Differenciálás változatos szövettanokkal (pl. laphámsejtes differenciált) megengedett lesz. Vegyes szövettani vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy domináns uroteliális/átmeneti sejtmintázattal rendelkezzenek.
• A betegeknek metasztatikus betegségben kell lenniük, mint új vagy progresszív elváltozásokat a keresztmetszeti képalkotás során. A radiológiai értékelést a felvételt megelőző 21 napon belül kell elvégezni.
• A páciensnek értékelhető és mérhető betegséggel kell rendelkeznie, a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint 1.1.
• Előfordulhat, hogy a betegeket korábban citotoxikus kemoterápiás kezeléssel vagy célzott szerrel kezelték. A betegek tetszőleges számú citotoxikus szert kaphattak korábban.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban immunmoduláló terápiában részesültek, beleértve a programozott halál-1 (PD-1)/programozott sejthalál ligandum 1-et (PD-L1 tengely (2A és B kohorsz), de a korábbi Bintrafusp Alfa (M7824) kezelést nem.
• A beiratkozáshoz kötelező a kezelés előtti szövetbiopszia és/vagy az archív szövetek rendelkezésre állása a PD-L1 expressziós teszteléséhez.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményének státusza kisebb vagy egyenlő, mint 2

• A szervek működését tükröző szükséges laboratóriumi értékek az alábbiak:

  • Abszolút neutrofilszám 1000/mikroliter vagy annál nagyobb
  • 75 000 mikroliternél nagyobb vagy azzal egyenlő vérlemezkék
  • Hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb (vörösvértest-transzfúzió megengedett az elfogadható Hgb eléréséhez)

  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutamin-piruvics-transzferáz (SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint 1,5 intézményi felső határérték (ULN), a következő kivétellel:

    --- Olyan májelégtelenségben szenvedő betegeket vonhatnak be, akiknek AST és ALT értéke kisebb vagy egyenlő, mint 5 ULN.

  • Az összbilirubin a normál határokon belül van, a következő kivételekkel:

    • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje kisebb vagy egyenlő, mint 3 ULN.
    • Májdaganatos betegek bilirubinszintje legfeljebb 3,0 ULN.

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) legfeljebb 1,5 ULN

    ---Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

  • Kreatinin-clearance (CrCl) nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m^2 (glomeruláris filtrációs sebesség (GFR)) használható a CrCl helyett. A kreatinin-clearance-t vagy a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• Az M7824 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy szigorú és hatékony fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a kezelés alatt, és legalább 65 napig nőknél és 125 napig férfiaknál az utolsó kezelés után. M7824 adagolása. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek alkalmasak arra, hogy a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil dózisa mellett a 4-es differenciálódási csoport (CD4) száma meghaladja a 350 sejt/mm3-t és a vírusterhelés nem mutatható ki.
• A korábban kezelt agyi vagy központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, feltéve, hogy az alanyok felépültek a sugárterápia bármely akut hatásából, és nem igényelnek szteroidokat, és az egész agy sugárkezelését vagy bármilyen sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozást legalább 2 héttel korábban befejeztek. M7824 ügyintézésre.
• Hepatitis B vírus (HBV) pozitív betegek alkalmasak arra, hogy a vizsgálatba való belépéskor kezeltnek kell lenniük és stabil dózisú vírusellenes szerrel (pl. entekavir, tenofovir vagy lamivudin; adefovir vagy interferon nem megengedett) és a tervezett monitorozás és kezelés mellett. a megfelelő címkézési útmutatóhoz.
• Hepatitis C vírus (HCV) pozitív betegek akkor jogosultak, ha a résztvevők aktív HCV-terápiában részesülnek a vizsgálatba való belépéskor, és stabil dózisban, dokumentált klinikailag jelentős károsodott májfunkciós teszt vagy hematológiai eltérés nélkül, valamint a megfelelő címkézési útmutatások szerint tervezett monitorozás és kezelés mellett.

• 1A. kohorsz, a ciszplatinra nem alkalmas specifikus befogadási kritériumok (első vonal a metasztatikus ciszplatinra nem alkalmas):

  • Nincs előzetes kemoterápia inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus vagy visszatérő urotheliális karcinóma (UC) esetén

    --- Azoknál a betegeknél, akik korábban adjuváns/neoadjuváns kemoterápiában vagy kemoradiációban részesültek UC miatt, az utolsó kezelés beadása és a kiújulás időpontja között több mint 12 hónapos kezelésmentes időre van szükség ahhoz, hogy metasztatikus környezetben kezeletlennek minősüljenek. Előzetes helyi intravesicalis kemoterápia vagy immunterápia megengedett, ha azt legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték.

  • Alkalmatlan ("alkalmatlan") kemoterápiára vagy ciszplatin-alapú kemoterápiára a következő kritériumok bármelyike ​​szerint:

    • Károsodott veseműködés (CrCl > 30, de < 60 ml/perc); A GFR-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
    • 25 decibel (dB) halláscsökkenés (audiometriával mérve) két szomszédos frekvencián
    • 2-nél nagyobb vagy egyenlő fokozatú perifériás neuropátia (azaz érzékszervi elváltozás vagy paresztézia, beleértve a bizsergést is)
    • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 2
    • A páciens a vizsgálatot végző orvossal folytatott tájékozott megbeszélést követően elutasítja a kemoterápiát

• 1B. kohorsz refrakter posztplatina terápia specifikus befogadási kritériumai (második vonal a metasztatikus betegséghez):

  - A betegség progressziója a platinatartalmú kezelés során vagy azt követően, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma vagy betegség kiújulása miatt. Példák a sémákra: ciszplatin + gemcitabin (GC), metotrexát + vinblasztin-szulfát + doxorubicin + ciszplatin (MVAC) és karboplatin + gemcitabin (CarboGem).

  ---Azok a betegek, akik korábban adjuváns/neoadjuváns kemoterápiát kaptak, és a platinatartalmú adjuváns/neoadjuváns kezelési renddel való kezelést követő 12 hónapon belül javultak, második vonalbeli betegeknek minősülnek.

• 2A. kohorsz Ellenőrzőpont-inhibitor Korábban kezelt betegek, akik korábban teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) értek el, specifikus befogadási kritériumok:

  – A betegeket legalább egyszer kezelték PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátlóval előrehaladott vagy áttétes UC miatt, és teljes választ vagy részleges választ kell elérniük a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kritériumai szerint.

• A 2B kohorsz ellenőrzőpont gátlóval korábban olyan betegeket kezeltek, akik korábban stabil betegségben (SD) vagy progresszív betegségben (PD) szenvedtek.

• Konkrét felvételi kritériumok:

  • A betegeket legalább egy PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátló kezeléssel kezelték előrehaladott vagy metasztatikus UC miatt, és a RECIST 1.1 kritériumok szerint stabil vagy progresszív betegségük volt.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A vizsgálatban használt M7824 vizsgálati szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázis.
• Azok az alanyok, akik nem hajlandók vérkészítményeket elfogadni az orvosilag javasolt módon
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az M7824 olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya M7824-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében aktív vagy közelmúltban ismert vagy feltételezett autoimmun betegség (az I-es típusú cukorbetegség, a vitiligo, a pikkelysömör vagy az immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosis kivételével) vagy a közelmúltban olyan szindróma áll fenn, amely szisztémás kezelést igényelt. kortikoszteroidok (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy immunszuppresszív gyógyszerek. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs szteroidok és a mellékvese-pótló szteroidok napi 10 mg-os prednizon-egyenértékig terjedő dózisai megengedettek.
• Azok a betegek, akiknek jelenleg aktív második rosszindulatú daganata nem melanómás bőrrák vagy in situ méhnyakkarcinóma vagy véletlenszerű, szerv által bezárt prosztatarák, amelyet cisztoprosztatektómia során találtak (feltéve, hogy a következő kritériumok teljesülnek: T2N0M0 vagy alacsonyabb stádium; Gleason pontszám = 2 év és jelenleg nem igényelnek szisztémás terápiát.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati beavatkozás első beadását megelőző 30 napon belül élő vakcinát kaptak vagy kapnak. Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni oltások megengedettek. A helyileg jóváhagyott COVID oltások engedélyezettek.
• Olyan betegek, akiknél a májban vagy a mellkasban 10 cm-es vagy nagyobb daganatos elváltozások vannak.
• Korábban M7824-gyel kezelt betegek.
• Korábban PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátlókkal kezelt betegek (csak az 1A és 1B kohorsz esetében)