尿路上皮がんのチェックポイント阻害剤未治療および難治性被験者における Bintrafusp Alfa (M7824) の第 II 相試験

• 包含基準:
• -研究の目的を理解し、署名と日付を記入したインフォームドコンセントを提供し、すべての手順を順守できる能力。
• -同意時の年齢が18歳以上の男性または女性の患者。
• -腎盂、尿管、膀胱、または尿道を含む尿路の尿路上皮がんの診断が組織学的に確認された患者。 バリアント組織学による差別化 (例: 分化した扁平上皮細胞）が許可されます。 尿路上皮細胞/移行細胞パターンが優性であるためには、組織型が混在している必要があります。
• 患者は、断面画像上で新規または進行性病変として定義される転移性疾患を持っている必要があります。 放射線評価は、登録前の21日以内に行う必要があります。
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1に従って、評価可能かつ測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、以前に細胞傷害性化学療法レジメンまたは標的薬剤で治療されていた可能性があります。 患者は、以前に任意の数の細胞毒性薬を投与されている可能性があります。
• 患者は、プログラム死-1 (PD-1)/プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1 軸 (コホート 2A および B)) を標的とする治療を含む以前の免疫調節療法を受けている可能性がありますが、Bintrafusp Alfa (M7824) による以前の治療は除外されています。
• 登録には、PD-L1発現検査のための治療前の組織生検および/またはアーカイブ組織の入手が必須です。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下

• 臓器機能を反映する必要な検査値を以下に示します。

  • -好中球の絶対数が1000 /マイクロリットル以上
  • 75,000 マイクロリットル以上の血小板
  • 9 g/dL 以上のヘモグロビン (許容可能な Hgb を達成するために赤血球輸血が許可されています)

  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸 - ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が1.5以下の正常上限（ULN）以下：

    ---AST および ALT が 5 ULN 以下の肝臓病変のある患者が登録される場合があります。

  • 以下の例外を除いて、正常範囲内の総ビリルビン:

    • -血清ビリルビンレベルが3 ULN以下である既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。
    • -3.0 ULN以下の腫瘍肝臓関与ビリルビンを有する患者。

  • -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が1.5 ULN以下

    ---これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療用抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。

  • -クレアチニンクリアランス（CrCl）が30mL/min/1.73以上 m^2 (CrCl の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。 クレアチニンクリアランスまたは推定糸球体濾過率（eGFR）は、施設の基準に従って計算する必要があります）
• 発育中のヒト胎児に対する M7824 の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、治療中、および最後の治療後、少なくとも女性で 65 日間、男性で 125 日間、厳格かつ効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 M7824投与量。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定した用量で、分化クラスター 4（CD4）数が 350 細胞/mm3 を超え、ウイルス量が検出できない場合に適格です。
• -以前に治療された脳または中枢神経系（CNS）転移のある患者は、被験者が放射線療法の急性効果から回復し、ステロイドを必要とせず、全脳放射線療法または定位放射線手術が少なくとも2週間前に完了した場合に適格ですM7824投与に。
• B型肝炎ウイルス（HBV）陽性患者は適格である - 彼らは治療を受けており、抗ウイルス薬（例えば、エンテカビル、テノホビル、またはラミブジン;アデホビルまたはインターフェロンは許可されていない）の安定した用量を投与されている必要があります。適切なラベリングガイダンスに。
• C型肝炎ウイルス（HCV）陽性患者は、参加者が研究登録時にアクティブなHCV治療を受けており、臨床的に重大な肝機能障害または血液学的異常が文書化されておらず、適切なラベリングガイダンスに従って計画されたモニタリングと管理が行われていない安定した用量である場合に適格です。

• コホート 1A シスプラチン不適格の特定の包含基準 (転移性シスプラチン不適格の第一選択):

  • 手術不能な局所進行性または転移性または再発性尿路上皮がん（UC）に対する化学療法歴なし

    ---以前にUCに対するアジュバント/ネオアジュバント化学療法または化学放射線療法を受けた患者の場合、転移性設定で未治療と見なされるためには、最後の治療投与と再発日との間の無治療期間が12か月を超える必要があります。 -以前の局所膀胱内化学療法または免疫療法は、研究治療開始の少なくとも4週間前に完了した場合に許可されます。

  • -次の基準のいずれかによって定義される化学療法またはシスプラチンベースの化学療法に不適格（「不適格」）：

    • 腎機能障害 (CrCl > 30 しかし < 60 mL/分); GFR は、機関の基準に従って計算する必要があります。
    • 2 つの連続した周波数で 25 デシベル (dB) の難聴 (聴力検査で測定)
    • -グレード2以上の末梢神経障害（すなわち、感覚の変化またはうずきを含む感覚異常）
    • 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) の成績スコア 2
    • -患者は、研究担当医師との十分な情報に基づいた話し合いの後、化学療法を辞退します

• コホート 1B 難治性プラチナム療法後の特定の選択基準 (転移性疾患のセカンドライン):

  --手術不能な局所進行性または転移性尿路上皮がんまたは疾患の再発に対するプラチナ含有レジメンによる治療中または治療後の疾患の進行。 レジメンの例には、シスプラチン + ゲムシタビン (GC)、メトトレキサート + 硫酸ビンブラスチン + ドキソルビシン + シスプラチン (MVAC)、およびカルボプラチン + ゲムシタビン (CarboGem) が含まれます。

  ---以前にアジュバント/ネオアジュバント化学療法を受け、プラチナ含有アジュバント/ネオアジュバント療法による治療から12か月以内に進行した患者は、セカンドライン患者と見なされます。

• コホート 2A チェックポイント阻害剤の治療歴があり、以前に完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) を達成した患者 特定の選択基準:

  -- 患者は、進行性または転移性 UC に対して PD-1/PD-L1 チェックポイント阻害剤の少なくとも 1 つの治療を受けており、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) 1.1 基準による完全奏効または部分奏効を達成している必要があります。

• コホート 2B チェックポイント阻害剤の治療歴があり、以前に病勢安定 (SD) または進行性 (PD) の患者を治療した

• 特定の包含基準:

  • 患者は、進行性または転移性 UC に対して PD-1/PD-L1 チェックポイント阻害剤の少なくとも 1 つの治療を受けており、RECIST 1.1 基準による安定疾患または進行性疾患を有していなければなりません。

除外基準:

• -研究で使用されたM7824治験薬と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。
• -症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 症状のある中枢神経系転移。
• -医学的に示されているように血液製剤を受け入れたくない被験者
• M7824は催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 M7824による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの薬剤で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• -既知または疑われる自己免疫疾患の活動歴または最近の病歴がある患者（I型糖尿病、白斑、乾癬、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を除く）、またはいずれかの全身療法による治療を必要とする症候群の最近の病歴コルチコステロイド（プレドニゾンと同等の毎日10mg以上）または免疫抑制薬。 アクティブな自己免疫疾患がない場合、吸入ステロイドおよび副腎置換ステロイドの用量は、プレドニゾンに相当する最大 10 mg/日までが許可されます。
• -非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がん以外の現在進行中の二次悪性腫瘍の患者、または膀胱前立腺切除術で発見された偶発的な臓器に限局した前立腺がん（次の基準が満たされている場合）ステージT2N0M0以下; グリーソンスコア= 2年および現在全身療法を必要としません。
• 30日以内に生ワクチンを接種した、または受ける予定の患者 研究介入の最初の投与の前。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。 現地で承認された COVID ワクチンは許可されています。
• -肝臓または胸部に10cm以上の腫瘍病変がある患者。
• -以前にM7824で治療された患者。
• 以前にPD-1 / PD-L1チェックポイント阻害剤で治療された患者（コホート1Aおよび1Bのみ）