低剂量硫酸镁与标准 Pritchard 方案对比治疗重度先兆子痫/子痫

简介 先兆子痫使全球 5-7% 的妊娠复杂化。 然而，尼日利亚以医院为基础的研究报告的发病率在 1.2% 到 6.3% 之间，而在 Abakaliki 的一项研究记录了严重先兆子痫的发病率为 0.99% 和子痫的发病率为 0.76%。 严重的先兆子痫和子痫与孕产妇和围产期发病率和死亡率增加有关。 世界卫生组织 (WHO) 估计，每年约有 63,000 例孕产妇死于先兆子痫/子痫及相关并发症，其中 98% 的死亡发生在发展中国家。 围产期不良结局通常是由于与早产相关的早产，以及宫内生长受限和胎盘早剥引起的宫内胎儿死亡。 因此，要获得良好的孕产妇和围产期结局，通常需要早期识别并及时处理。

严重先兆子痫或子痫的最终治疗方法是胎盘娩出。 在受影响的妇女中，积极的孕产妇和围产期结果取决于妇女能否及时获得治疗包，其中包括有效的住院监测、最佳分娩时间、熟练的助产士在场以及抗高血压和抗惊厥治疗。 在所有已尝试用于治疗先兆子痫和子痫的抗惊厥药中，硫酸镁 (MgSO4) 已被确定为预防重度先兆子痫惊厥和预防子痫复发性惊厥的首选抗惊厥药。 它已被证明在减少子痫性惊厥的发生和相关的孕产妇发病率和死亡率方面优于地西泮、苯妥英和溶解鸡尾酒（氯丙嗪、异丙嗪和杜冷丁的混合物）。 它还对胎儿有益，可降低第 1 分钟和第 5 分钟 Apgar 评分低的风险、脑出血的风险，以及插管和进入新生儿重症监护病房的需要。

硫酸镁属于电解质类抗心律失常药物。 它是一种无菌、无热源的七水硫酸镁浓缩溶液，用于注射用水。 它作为电解质补充剂或抗惊厥药通过静脉内 (IV) 或肌肉内 (IM) 途径给药。 已被认定为最有效、安全、低成本的治疗先兆子痫和子痫的抗惊厥药。 虽然作用机制尚不完全清楚，但已经提出了几种假设来解释其对先兆子痫和子痫患者的有益作用。 这些包括扩张脑血管从而减少脑缺血、阻断脑中的N-甲基-D-天冬氨酸受体并且还引起外周血管扩张。 然而，尽管它得到了 W.H.O. 的认可。及其广泛的可用性，MgSO4 在许多资源匮乏的环境中仍未得到充分利用和管理不当。 已发现这是由于许多提供者因素和所用治疗方案的复杂性所致。

最常用的 MgSO4 方案是从诊断为重度先兆子痫和子痫到分娩后 24 小时或最后一次癫痫发作后（以较晚发生者为准）肌肉内和/或静脉内给药。 尽管已发现这些方案是有效的，但它们涉及施用大剂量的药物。 这通常导致受影响患者的治疗费用高昂，并且难以监测此类患者的药物毒性（包括神经功能缺损和心脏骤停），尤其是在人力和设施有限的发展中国家。 因此，已经进行了一些尝试来缩短给药时间或减少 MgSO4 的剂量，以达到最佳疗效，同时减少药物的副作用和管理成本。 其中包括减少负荷剂量和维持剂量的剂量；那些涉及将维持剂量减少到 12 小时和那些涉及仅给予负荷剂量。 没有特定的方案被普遍采用作为最低有效剂量，尽管一些较低的剂量已被证明是有效的。 由于它们的有效性已经随着时间的推移得到证实，因此有人提出，较低剂量的 MgSO4 可能足以预防重度先兆子痫患者以及治疗子痫患者，而不会影响疗效。

虽然在达卡使用低剂量方案取得成功的原因归因于人群的低体重指数，但在其他地方进行的几项不同剂量和不同体重分布的研究也取得了不同程度的成功。 因此，仅靠小体重指数 (BMI) 可能不足以解释整个现象。 一些权威人士还表明，治疗失败与患者的 BMI 之间没有关联。或血清镁水平。 2016 年在尼日利亚进行的一项系统回顾支持这样一个事实，即没有研究证明 MgSO4 治疗先兆子痫/子痫的最低有效剂量。 另一项系统评价还建议进一步研究以确定 MgSO4 治疗先兆子痫/子痫的最低有效剂量。 因此，任何成本和副作用最小的治疗方案；并且同时与当前的给药剂量一样有效，将大大减少药物的可负担性及其副作用的挑战。 正是在这种背景下，正在进行这项研究，以比较低剂量 MgSO4 对严重先兆子痫和子痫患者的疗效与 Pritchard 方案对我们女性人群的疗效，以期在以下情况下推荐使用发现功效相当。

研究背景 该研究将在尼日利亚东南部埃博尼州阿巴卡利基的 Alex Ekwueme 联邦大学教学医院妇产科进行。 妇产科是医院临床科室之一。 产科床位52个，包括产前产后病房。 该部门有五个小组，每个小组分为两个单位。 每个单位至少配备两名顾问。 驻院医生分布在所有单位。 该部门经营产前诊所，由顾问和住院医生管理，并由助产士和其他卫生工作者提供协助。 产检客户每周日预约，每天根据产检所在单位/团队分配顾问。 平均每年产前预约约4,200人次，产前门诊总人次平均每年21,000人次，平均每年分娩3,100人次。 该部门根据国际最佳实践制定了特定病例的管理规程，并在医院的产房、产前病房和急症室展示。 由于患者护理仍然是个性化的，因此这些协议可作为指南。

对于重度先兆子痫和子痫病例，科室的方案是稳定患者并通过最快速的途径分娩，但在某些重度先兆子痫病例中可能会考虑让胎儿生长一到两周，前提是母婴临床表现良好实验室参数稳定。 在稳定期间采取的步骤之一是给予 MgSO4 以避免发作或复发。 该部门最常用的 MgSO4 方案是 Pritchard 方案，其中 MgSO4 在 10 分钟内以 4g 的静脉负荷剂量给药，同时在每个臀部肌肉注射 5g。 然后每 4 小时肌内注射 5g MgSO4，直到分娩后 24 小时或最后一次癫痫发作后 24 小时，以较晚者为准，前提是没有注意到前一剂量的毒性迹象。 选择它是因为它涉及较少的人力来管理和监测患者。

研究人群 本研究的参与者将是患有严重先兆子痫和子痫的女性，她们将在符合纳入标准的研究机构接受治疗。 将获得详细病史并对所有患者进行彻底检查。 将进行相关检查，包括血型和恒河猴类型、全血细胞计数、血小板计数、肝功能检查、肾功能检查、凝血功能和尿蛋白尿分析。

样本量确定 最小样本量将使用非劣效性研究设计的统计公式来确定。

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = 每组患者人数 Z = 单侧或双侧研究的标准正态偏差，通常设置为 1.96 .

d0 = 临床上可接受的等效边际，将被设置为 0.05 P = 在先前相关研究中给予 MgSO4 后出现惊厥的两组患者比例 (0.2)50 α = I 类错误 = ≤5% β = II 类误差 =≤ 20% N = 2 × (1.96+0.845)2 × 0.2(1-0.2) 0.05 N = 2 × 7.868 × 0.2 × 0.8 0.05 N = 2.517768 0.05 N = 50.36 ≈ 50 这将代表每组患者的数量。 将添加此最小样本量的 20% 以纠正研究过程中可能发生的任何损耗。 该研究每组的最终样本量现在为 60。

参与者的选择 参与者将由统计学家使用 Research Randomizer® 软件通过计算机生成的随机数进行随机分配。 使用此软件，将从 120 个号码 (1-120) 的池中随机生成 60 个号码，这些号码将分配到 A 组（低剂量），而其余 60 个号码将自动分配到 B 组（普里查德）。

A 组：将在 10 分钟内接受 4g 20% 静脉内 (I.V.) MgSO4 (Magp​​hate®)，然后在每个臀部接受 3g 50% 肌肉内 (I.M.) MgSO4。 然后，对于患有严重先兆子痫的患者，每 4 小时肌肉注射 2.5 克 50% MgSO4 维持剂量，持续 24 小时；对于子痫参与者，维持剂量为分娩后或最后一次癫痫发作后 24 小时，以最后发生者为准（低剂量方案）。

B 组：接受负荷剂量为 4g 20% MgSO4 I.V.超过 10 分钟，然后在每个臀部注射 5 克 50% MgSO4 I.M.。 对于子痫患者，维持剂量为 5g 50% MgSO4 肌肉注射，每 4 小时一次，直至 24 小时，对于子痫患者，维持剂量为分娩后或最后一次适应后 24 小时，以较晚者为准（Pritchard 方案）。

这些数字 (1-120) 将写在棕色信封上，一张写有“低剂量”或“Pritchard”字样的纸将与相应的药物一起放入这些信封内并密封。 所有信封都将保存在一个储物柜中，研究团队的所有成员都可以使用该储物柜。 参与者将被告知在咨询期间该药物对他们的作用以及可能的副作用，但不知道他们属于研究的哪一部分（单盲）。

符合纳入标准并签署知情同意书的参与者将获得顺序研究编号，然后将相应编号的不透明密封信封分配给研究队列。

药物管理 分配到低剂量组的参与者，负荷剂量的硫酸镁将由研究人员/助理在 10 分钟内以 4g 20% MgSO4 肌肉注射开始，然后在每个臀部腹肌注射 3g 50% MgSO4 肌肉注射。 然后，对于重度先兆子痫患者，每 4 小时交替臀部注射 2.5g 50% MgSO4 I.M.，持续 24 小时，对于子痫患者，在分娩或最后一次适应后持续 24 小时，以较晚者为准。 对于采用 Prichard 方案的患者，负荷剂量为 4g 20% I.V.超过 10 分钟，然后在每个臀部注射 5 克 50% MgSO4 I.M.。 然后，对于重度先兆子痫患者，每 4 小时使用 5g 50% I.M. MgSO4 维持 24 小时，对于子痫患者，维持在分娩或最后一次惊厥后 24 小时，以较晚发生者为准。 在施用 MgSO4 之前，将检查参与者的生命体征。 如前所述，还将检查毒性。 如果根据她的临床状态或存在毒性迹象发现任何患者禁忌维持剂量，则此类参与者将被排除在研究之外。 .

监测 将在临床上监测参与者的毒性迹象。 这将通过检查应该存在的深腱反射、呼吸频率不应低于每分钟 16 个周期以及每小时尿量应至少为 30 毫升来完成。 将为每位使用 MgSO4 的患者提供一克葡萄糖酸钙，以防出现毒性。 对于低剂量时身体健康的患者，将在 10 分钟内静脉注射 2 克 20% MgSO4，同时患者将转换为 Pritchard 方案。 还将寻找其他引起惊厥的原因。 如果 Pritchard 方案的任何参与者适合，她将在 10 分钟内静脉注射 2g 20% MgSO4，同时重新评估该女性是否有其他可能的惊厥原因。

统计分析 数据将被整理、制成表格，然后使用社会科学统计软件包 (SPSS) (IBM) 软件（第 22 版，美国芝加哥）进行统计分析。 连续变量将以平均值±标准偏差 (SD) 的形式呈现，而分类变量将以数字和百分比的形式呈现。 卡方检验将用于定性变量组之间的比较，而正常 z 检验、风险比和 95% 的置信区间将用于定量变量组之间的比较。 与 p 值的差异

伦理考虑 伦理许可是从尼日利亚阿巴卡利基的 Alex Ekwueme 联邦大学教学医院的研究和伦理委员会获得的。 在招募到研究之前，将从每个参与者那里获得签署的书面同意书。 将让参与者明白，拒绝参与不会影响她获得足够的护理。 参与者将确信他们的身份将由调查员保密。