Niska dawka siarczanu magnezu w porównaniu ze standardowym schematem Pritcharda w leczeniu ciężkiego stanu przedrzucawkowego/rzucawki

Wstęp Stan przedrzucawkowy wikła 5-7% wszystkich ciąż na świecie. Jednak badania szpitalne w Nigerii wykazały wskaźniki wahające się od 1,2% do 6,3%, podczas gdy badanie w Abakaliki wykazało 0,99% dla ciężkiego stanu przedrzucawkowego i 0,76% dla rzucawki. Ciężki stan przedrzucawkowy i rzucawka są związane ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością matek i okołoporodowych. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że rocznie dochodzi do około 63 000 zgonów matek z powodu stanu przedrzucawkowego/rzucawki i powiązanych powikłań, przy czym 98% tych zgonów ma miejsce w krajach rozwijających się. Niekorzystne skutki okołoporodowe są zwykle spowodowane wcześniactwem związanym z porodem przedwczesnym, a także wewnątrzmaciczną śmiercią płodu spowodowaną wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu i odklejeniem się łożyska. Dlatego wczesne rozpoznanie w połączeniu z szybkim leczeniem jest często wymagane dla uzyskania dobrych wyników matczynych i okołoporodowych.

Ostatecznym sposobem leczenia ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawki jest poród łożyska. W przypadku kobiet dotkniętych chorobą pozytywne wyniki matczyne i okołoporodowe zależą od tego, czy kobieta ma dostęp w odpowiednim czasie do pakietu leczenia, który obejmuje skuteczne monitorowanie pacjenta w szpitalu, optymalny czas porodu, obecność wykwalifikowanego opiekuna przy porodzie oraz zastosowanie terapii przeciwnadciśnieniowej i przeciwdrgawkowej. Spośród wszystkich leków przeciwdrgawkowych, które wypróbowano w leczeniu stanu przedrzucawkowego i rzucawki, siarczan magnezu (MgSO4) został uznany za środek przeciwdrgawkowy z wyboru zarówno w zapobieganiu drgawkom w ciężkim stanie przedrzucawkowym, jak i w zapobieganiu nawracającym drgawkom w rzucawce. Wykazano, że jest lepszy od diazepamu, fenytoiny i koktajlu litycznego (mieszanina chloropromazyny, prometazyny i petydyny) w zmniejszaniu częstości występowania drgawek rzucawkowych i związanej z nimi zachorowalności i śmiertelności matek. Ma również korzystny wpływ na płód, zmniejszając ryzyko niskiej punktacji Apgar w 1. i 5. minucie, ryzyko wylewu krwi do mózgu, a także konieczność intubacji i przyjęcia na oddział intensywnej terapii noworodków.

Siarczan magnezu należy do klasy elektrolitów, leków antyarytmicznych. Jest sterylnym, niepirogennym, stężonym roztworem siedmiowodnego siarczanu magnezu w wodzie do wstrzykiwań. Jest podawany dożylnie (IV) lub domięśniowo (IM) jako środek uzupełniający elektrolity lub przeciwdrgawkowy. Został uznany za najskuteczniejszy, bezpieczny i najtańszy lek przeciwdrgawkowy w stanie przedrzucawkowym i rzucawce. Chociaż mechanizm działania nie jest w pełni poznany, wysunięto kilka hipotez wyjaśniających jego korzystne działanie u pacjentów ze stanem przedrzucawkowym i rzucawką. Obejmują one rozszerzenie mózgowych naczyń krwionośnych, zmniejszając w ten sposób niedokrwienie mózgu, blokadę receptorów N-metylo-D-asparaginianu w mózgu, a także powodując rozszerzenie naczyń obwodowych. Jednak pomimo poparcia przez W.H.O. i jego powszechna dostępność, MgSO4 jest nadal niedostatecznie wykorzystywany i niewłaściwie podawany w wielu warunkach o niskim poziomie zasobów. Odkryto, że jest to spowodowane wieloma czynnikami dostawcy i złożonością stosowanych schematów leczenia.

Najczęściej stosowanymi schematami podawania MgSO4 są te podawane domięśniowo i/lub dożylnie od rozpoznania ciężkiego stanu przedrzucawkowego i rzucawki do 24 godzin po porodzie lub po ostatnim napadzie, w zależności od tego, co nastąpi później. Chociaż te schematy okazały się skuteczne, obejmują podawanie dużych dawek leku. Zwykle prowadzi to do wysokich kosztów leczenia dotkniętych pacjentów, jak również trudności w monitorowaniu takich pacjentów pod kątem toksyczności leku (w tym ubytku neurologicznego i zatrzymania krążenia), zwłaszcza w krajach rozwijających się, gdzie siła robocza i wyposażenie są ograniczone. Dlatego podjęto kilka prób skrócenia czasu podawania lub zmniejszenia dawki MgSO4 w celu uzyskania optymalnej skuteczności, przy jednoczesnym zmniejszeniu skutków ubocznych leku i kosztów postępowania. Należą do nich te, w których dawka nasycająca i dawki podtrzymujące zostały zmniejszone ilościowo; te, które polegają na zmniejszeniu dawki podtrzymującej do 12 godzin oraz te, które polegają na podaniu tylko dawki nasycającej. Żaden konkretny schemat nie został ogólnie przyjęty jako minimalna skuteczna dawka, chociaż kilka niższych dawek okazało się skutecznych. Ze względu na ich skuteczność, która została wykazana w czasie, zasugerowano, że mniejsze dawki MgSO4 mogą być wystarczające do profilaktyki u pacjentów z ciężkim stanem przedrzucawkowym, jak również leczenia osób z rzucawką, bez narażania skuteczności.

Chociaż przyczynę sukcesu odnotowanego przy schemacie niskich dawek stosowanych w Dhace przypisano niskiemu wskaźnikowi masy ciała populacji, kilka innych badań przeprowadzonych w innych miejscach z różnymi dawkami i różnym rozkładem masy również odnotowało różne stopnie sukcesu. Dlatego sam mały wskaźnik masy ciała (BMI) może nie wystarczyć do wyjaśnienia całego zjawiska. Niektóre autorytety wykazały również, że nie ma związku między niepowodzeniami leczenia a BMI pacjentów. lub z poziomem magnezu w surowicy. Przegląd systematyczny przeprowadzony w Nigerii w 2016 r. potwierdził fakt, że nie przeprowadzono badań, które wykazałyby najniższą skuteczną dawkę MgSO4 w leczeniu stanu przedrzucawkowego/rzucawki. W innym przeglądzie systematycznym zalecono również dalsze badania w celu określenia minimalnej skutecznej dawki MgSO4 w leczeniu stanu przedrzucawkowego/rzucawki. Dlatego każdy schemat, który będzie wiązał się z minimalnymi kosztami i skutkami ubocznymi; a jednocześnie być tak skuteczne, jak obecnie podawane dawki, znacznie zmniejszy wyzwania związane z przystępnością cenową leku i jego skutkami ubocznymi. Na tym tle przeprowadzane jest niniejsze badanie w celu porównania skuteczności niższej dawki MgSO4 u pacjentów z ciężkim stanem przedrzucawkowym i rzucawki ze schematem Pritcharda wśród naszej populacji kobiet w celu zalecenia jej stosowania, jeśli skuteczność jest porównywalna.

Tło badania Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale położnictwa i ginekologii Szpitala Uniwersyteckiego Uniwersytetu Federalnego im. Alexa Ekwueme w Abakaliki, stan Ebonyi, w południowo-wschodniej Nigerii. Oddział Położnictwa i Ginekologii jest jednym z oddziałów klinicznych szpitala. Istnieją 52 łóżka położnicze, w tym oddziały prenatalne i postnatalne. Dział składa się z pięciu zespołów, które są podzielone na dwie jednostki każda. Każda jednostka jest obsługiwana przez co najmniej dwóch konsultantów. Lekarze rezydenci są rozdzieleni na wszystkie jednostki. Oddział prowadzi poradnie prenatalne prowadzone przez konsultantów i lekarzy rezydentów, wspomaganych przez położne i innych pracowników służby zdrowia. Klienci przedporodowi są zapisywani codziennie w każdy dzień tygodnia i przydzielani są konsultanci zgodnie z jednostkami/zespołami prowadzącymi poradnię przedporodową każdego dnia. Średnia rezerwacja przedporodowa wynosi około 4200 klientów rocznie, podczas gdy łączna liczba wizyt w poradni przedporodowej wynosi średnio 21 000 rocznie, przy średnim rocznym wskaźniku porodów wynoszącym 3100. Oddział opracował protokoły postępowania w określonych przypadkach, które są zgodne z najlepszymi międzynarodowymi praktykami i są wywieszone na oddziałach porodowych, oddziałach przedporodowych oraz na oddziale ratunkowym szpitala. Protokoły te służą jako wskazówki, ponieważ opieka nad pacjentem jest nadal zindywidualizowana.

W przypadkach ciężkiego stanu przedrzucawkowego i rzucawki protokół oddziałowy ma na celu ustabilizowanie stanu pacjentki i dostarczenie porodu najszybszą drogą, chociaż w niektórych przypadkach ciężkiego stanu przedrzucawkowego można rozważyć umożliwienie wzrostu płodu przez jeden lub dwa tygodnie, pod warunkiem, że stan kliniczny matki i płodu a parametry laboratoryjne są stabilne. Jednym z kroków podejmowanych w okresie stabilizacji jest podawanie MgSO4 w celu uniknięcia napadów lub ich nawrotów. Najczęściej stosowanym schematem MgSO4 na oddziale jest schemat Pritcharda, w którym MgSO4 podawany jest dożylnie w dawce nasycającej 4 g w ciągu 10 minut, podczas gdy 5 g podaje się domięśniowo w każdą statynę pośladkową. Następnie podaje się domięśniowo 5 g MgSO4 co 4 godziny do 24 godzin po porodzie lub 24 godzin po ostatnim epizodzie napadu padaczkowego, w zależności od tego, co nastąpi później, pod warunkiem, że nie stwierdzono oznak toksyczności poprzedniej dawki. Jest to wybrane, ponieważ wymaga mniejszej siły roboczej do podawania i monitorowania pacjentów.

Badana populacja Uczestnikami tego badania będą kobiety z ciężkim stanem przedrzucawkowym i rzucawką, które zostaną przyjęte i będą leczone w placówce badawczej i spełnią kryteria włączenia. Uzyskany zostanie szczegółowy wywiad i zostanie przeprowadzone dokładne badanie wszystkich pacjentów. Zostaną przeprowadzone odpowiednie badania, które obejmują grupę krwi i grupę Rhesus, pełną morfologię krwi, liczbę płytek krwi, testy czynnościowe wątroby, testy czynnościowe nerek, profil krzepnięcia i analizę moczu pod kątem białkomoczu.

Określenie wielkości próby Minimalna wielkość próby zostanie określona przy użyciu wzoru statystycznego dla projektu badania równoważności.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = liczba pacjentów w grupie Z = standardowe odchylenie od normy dla badania jedno- lub dwustronnego, zwykle ustalone na 1,96 .

d0 = klinicznie akceptowalny margines równoważności, który zostanie ustalony na poziomie 0,05 P = odsetek pacjentów w obu ramionach, u których wystąpiły drgawki po podaniu MgSO4 z poprzedniego powiązanego badania (0,2)50 α = błąd typu I = ≤5% β = typ II błąd =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Będzie to reprezentować liczbę pacjentów na grupę. Dwadzieścia procent tej minimalnej wielkości próbki zostanie dodane w celu skorygowania wszelkich otarć, które mogą wystąpić w trakcie badania. Ostateczna wielkość próby w każdej grupie badania wyniesie teraz 60 osób.

Wybór uczestników Uczestnicy zostaną losowo dobrani za pomocą liczb losowych generowanych komputerowo przez statystyka, korzystającego z oprogramowania Research Randomizer®. Za pomocą tego oprogramowania sześćdziesiąt liczb zostanie losowo wygenerowanych z puli stu dwudziestu liczb (1-120) i te liczby zostaną przypisane do grupy A (niska dawka), podczas gdy pozostałe sześćdziesiąt liczb zostanie automatycznie przypisane do grupy B ( Pritcharda).

Grupa A: otrzyma 4 g 20% ​​dożylnie (I.V.) MgSO4 (Magphate®) podane w ciągu 10 minut, a następnie 3 g 50% domięśniowo (I.M.) MgSO4 w każdym pośladku. Następnie dawki podtrzymujące będą podawane jako 2,5 g 50% MgSO4 podawane domięśniowo co 4 godziny przez 24 godziny pacjentkom z ciężkim stanem przedrzucawkowym oraz przez 24 godziny po porodzie lub po ostatnim napadzie padaczkowym, w zależności od tego, co nastąpi później, pacjentkom z rzucawką (niska dawka reżim).

Grupa B: otrzyma dawkę nasycającą w postaci 4g 20% ​​MgSO4 i.v. przez 10 minut, a następnie 5 g 50% MgSO4 domięśniowo w każdy pośladek. Dawki podtrzymujące będą podawane jako 5 g 50% MgSO4 domięśniowo co 4 godziny w naprzemienny pośladek do 24 godzin u pacjentek z rzucawką i przez 24 godziny po porodzie lub po ostatnim napadzie, w zależności od tego, co nastąpi później, u pacjentek z rzucawką (schemat Pritcharda).

Numery te (1-120) zostaną wpisane na brązowych kopertach, a kartka papieru z napisem „niska dawka” lub „Pritchard” zostanie umieszczona z odpowiednim lekiem wewnątrz tych kopert i zapieczętowana. Wszystkie koperty będą przechowywane w szafce, która będzie dostępna dla wszystkich członków zespołu badawczego. Uczestnicy zostaną poinformowani o tym, co lek ma dla nich zrobić podczas sesji doradczej i o możliwych skutkach ubocznych, ale nie będą wiedzieć, do której części badania należą (pojedyncze zaślepienie).

Uczestnicy, którzy spełnią kryteria włączenia, po podpisaniu formularza świadomej zgody otrzymają kolejne numery badań, a odpowiednia ponumerowana nieprzezroczysta zapieczętowana koperta zostanie następnie przydzielona do kohort badawczych.

Podawanie leku Uczestnikom przydzielonym do ramienia z niską dawką, wysycająca dawka siarczanu magnezu zostanie podana zaczynając od 4 g 20% ​​MgSO4 I.M. przez 10 minut przez badacza/asystenta, a następnie 3 g 50% MgSO4 I.M. w każdym pośladku. Następnie należy podawać 2,5 g 50% MgSO4 domięśniowo co 4 godziny w drugi pośladek przez 24 godziny pacjentkom z ciężkim stanem przedrzucawkowym i przez 24 godziny po porodzie lub ostatnim napadzie, w zależności od tego, co nastąpi później u pacjentek z rzucawką. Dla osób stosujących schemat Pricharda, dawka nasycająca będzie podawana jako 4 g 20% ​​I.V. przez 10 minut, a następnie 5 g 50% MgSO4 domięśniowo w każdy pośladek. Będzie to następnie podtrzymywane przez 5 g 50% domięśniowego MgSO4 co 4 godziny przez 24 godziny w przypadku pacjentek z ciężkim stanem przedrzucawkowym i przez 24 godziny po porodzie lub ostatnim konwulsji, w zależności od tego, co nastąpi później, w kohortach z rzucawką. Przed podaniem MgSO4 zostaną sprawdzone parametry życiowe uczestników. Toksyczność zostanie również sprawdzona, jak opisano wcześniej. Jeśli okaże się, że dawka podtrzymująca jest przeciwwskazana u którejkolwiek z pacjentek w oparciu o jej stan kliniczny lub obecność objawów toksyczności, tacy uczestnicy zostaną wykluczeni z badania. .

Monitorowanie Uczestnicy będą monitorowani klinicznie pod kątem oznak toksyczności. Zostanie to wykonane poprzez sprawdzenie odruchu ścięgna głębokiego, który powinien być obecny, częstości oddechów, która nie powinna być mniejsza niż 16 cykli na minutę i wydalania moczu na godzinę, które powinno wynosić co najmniej 30 ml na godzinę. Każdy pacjent otrzyma jeden gram glukonianu wapnia na MgSO4, który należy podać w przypadku toksyczności. Tym, którzy będą zdrowi podczas przyjmowania niskiej dawki, zostanie podane dożylnie 2 g 20% ​​MgSO4 w ciągu 10 minut, podczas gdy pacjent przechodzi na schemat Pritcharda. Poszukiwane będą również inne przyczyny drgawek. Jeśli którakolwiek z uczestniczek programu Pritcharda pasuje, otrzyma dożylnie 2 g 20% ​​MgSO4 w ciągu 10 minut, podczas ponownej oceny kobiety pod kątem innych możliwych przyczyn drgawek.

Analiza statystyczna Dane zostaną zestawione, zestawione w tabelach, a następnie poddane analizie statystycznej przy użyciu oprogramowania statystycznego dla nauk społecznych (SPSS) (IBM) (wersja 22, Chicago, USA). Zmienna ciągła zostanie przedstawiona jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), natomiast zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako liczby i procenty. Do porównania między grupami zmiennych jakościowych zostanie użyty test chi-kwadrat, podczas gdy do porównania między grupami zmiennych ilościowych zostanie użyty normalny test z, iloraz ryzyka i przedział ufności na poziomie 95%. Różnica z wartością p

Względy etyczne Zgodę etyczną uzyskano od komisji ds. badań i etyki szpitala Alexa Ekwueme Federal University Teaching Hospital w Abakaliki w Nigerii. Podpisana pisemna zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed rekrutacją do badania. Uczestnicy zostaną uświadomieni, że odmowa uczestnictwa nie będzie miała wpływu na uzyskanie przez nią odpowiedniej opieki. Uczestnicy będą pewni, że ich tożsamość zostanie zachowana przez badacza w tajemnicy.