Lavdose magnesiumsulfat versus standard Pritchard-regime ved behandling av alvorlig svangerskapsforgiftning/eklampsi

Introduksjon Preeklampsi kompliserer 5-7 % av alle svangerskap globalt. Sykehusbaserte studier i Nigeria har imidlertid rapportert rater som varierer mellom 1,2 % og 6,3 %, mens en studie i Abakaliki registrerte 0,99 % for alvorlig svangerskapsforgiftning og 0,76 % for eklampsi. Alvorlig svangerskapsforgiftning og eklampsi er assosiert med økt morbiditet og mortalitet hos mor og perinatal. Verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at ca. 63 000 mødredødsfall skjer årlig fra svangerskapsforgiftning/eklampsi og tilhørende komplikasjoner, med 98 % av disse dødsfallene i utviklingsland. Perinatale uønskede utfall skyldes vanligvis prematuritet assosiert med prematur fødsel, så vel som intrauterin fosterdød fra intrauterin vekstbegrensning og placentaavbrudd. Tidlig anerkjennelse, kombinert med rask behandling, er derfor ofte nødvendig for et godt mors- og perinatalt resultat.

Den definitive behandlingen for alvorlig svangerskapsforgiftning eller eklampsi er levering av morkaken. Hos berørte kvinner avhenger positive mors- og perinatale utfall av at kvinnen har rettidig tilgang til en behandlingspakke som inkluderer effektiv døgnovervåking, optimal tidspunkt for fødsel, tilstedeværelse av dyktig ledsager ved fødselen og administrering av antihypertensiv så vel som antikonvulsiv terapi. Av alle krampestillende midler som har blitt prøvd i behandlingen av svangerskapsforgiftning og eklampsi, er magnesiumsulfat (MgSO4) blitt etablert som det antikonvulsive midlet både for forebygging av kramper ved alvorlig svangerskapsforgiftning og for forebygging av tilbakevendende kramper ved eklampsi. Det har vist seg å være overlegent diazepam, fenytoin og lytisk cocktail (en blanding av klorpromazin, prometazin og petidin) når det gjelder å redusere forekomsten av eklamptisk kramper og tilhørende morbiditet og mortalitet. Det har også gunstige effekter på fostre, og reduserer risikoen for lav Apgar-score i 1. og 5. minutt, risikoen for hjerneblødning, samt behovet for intubasjon og innleggelse på intensivavdelinger for nyfødte.

Magnesiumsulfat tilhører klassen av elektrolytter anti-dysrhythmics. Det er en steril, ikke-pyrogen konsentrert løsning av magnesiumsulfatheptahydrat i vann til injeksjon. Det administreres intravenøst ​​(IV) eller intramuskulært (IM) som et elektrolytttilskudd eller antikonvulsivt middel. Det har blitt vurdert til å være det mest effektive, sikre og rimelige krampestillende stoffet for svangerskapsforgiftning og eklampsi. Selv om virkningsmekanismen ikke er fullstendig forstått, har flere hypoteser blitt fremsatt for å forklare dens gunstige effekter hos pasienter med svangerskapsforgiftning og eklampsi. Disse inkluderer utvidelse av cerebrale blodårer og reduserer derved cerebral iskemi, blokkering av N-metyl-D-aspartatreseptorene i hjernen og forårsaker også perifer vasodilatasjon. Til tross for sin tilslutning fra W.H.O. og dens utbredte tilgjengelighet, er MgSO4 fortsatt underbrukt og feil administrert i mange innstillinger med lite ressurser. Dette har blitt oppdaget å skyldes en rekke leverandørfaktorer og kompleksiteten til behandlingsregimer som brukes.

De mest brukte MgSO4-regimene er de som gis intramuskulært og/eller intravenøst ​​fra diagnosen alvorlig preeklampsi og eklampsi til 24 timer etter fødsel eller etter siste anfallsepisode, avhengig av hva som inntreffer senere. Selv om disse regimene har vist seg å være effektive, involverer de administrering av store doser av stoffet. Dette fører vanligvis til høye behandlingskostnader for de berørte pasientene, samt vanskeligheter med å overvåke slike pasienter for legemiddeltoksisitet (som inkluderer nevrologisk underskudd og hjertestans), spesielt i utviklingsland hvor arbeidskraft og fasiliteter er begrenset. Derfor er det gjort flere forsøk på enten å forkorte varigheten av administrasjonen eller redusere dosen av MgSO4 med sikte på å oppnå optimal effekt, samtidig som bivirkningene av legemidlet og kostnadene ved behandling reduseres. Disse inkluderer de der ladedosen og vedlikeholdsdosene ble redusert i mengder; de som involverer reduksjon av vedlikeholdsdosen til 12 timer og de som innebærer kun å gi startdosen. Ingen spesiell diett har generelt blitt tatt i bruk som minimum effektive dose, selv om flere lavere doser har vist seg å være effektive. På grunn av deres effektivitet som har blitt demonstrert over tid, har det blitt antydet at lavere doser av MgSO4 kan være tilstrekkelig for profylakse for pasienter med alvorlig svangerskapsforgiftning samt behandling for de med eklampsi, uten å sette effekten i fare.

Selv om årsaken til suksessen registrert med lavdoseregimet brukt i Dhaka ble tilskrevet den lave kroppsmasseindeksen til befolkningen, har flere andre studier andre steder med varierende doser og ulik vektfordeling også registrert varierende grad av suksess. Derfor kan liten kroppsmasseindeks (BMI) alene ikke være nok til å forklare hele fenomenet. Noen myndigheter har også vist at det ikke er noen sammenheng mellom behandlingssvikt og pasientenes BMI. eller med serummagnesiumnivåer. En systematisk gjennomgang i Nigeria i 2016 støttet det faktum at det ikke var noen studier som hadde vist den laveste effektive dosen av MgSO4 for å håndtere svangerskapsforgiftning/eklampsi. En annen systematisk oversikt anbefalte også ytterligere studier for å identifisere den minste effektive dosen av MgSO4 for behandling av svangerskapsforgiftning/eklampsi. Derfor, enhver diett som vil innebære minimale kostnader og bivirkninger; og samtidig være like effektive som de nåværende dosene som administreres, vil gå langt i å redusere utfordringene med rimeligheten av stoffet og dets bivirkninger. Det er på denne bakgrunn at denne studien blir utført for å sammenligne effekten av en lavere dose MgSO4 hos pasienter med alvorlig svangerskapsforgiftning og eklampsi med effekten av Pritchards kur blant vår kvinnepopulasjon med sikte på å anbefale bruk hvis effekten er funnet å være sammenlignbar.

Studiebakgrunn Studien vil bli utført ved Obstetric and Gynecology-avdelingen ved Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, South-east, Nigeria. Avdeling for obstetrikk og gynekologi er en av de kliniske avdelingene på sykehuset. Det er 52 obstetriske sengeplasser inkludert svangerskaps- og postnatale avdelinger. Avdelingen har fem team som er delt inn i to enheter hver. Hver enhet er bemannet med minst to konsulenter. Fastboende leger er fordelt for å dekke alle enhetene. Avdelingen driver svangerskapsklinikker som ledes av konsulentene og fastlegene, assistert av jordmødre og annet helsepersonell. Svangerskapsklienter bestilles daglig hver ukedag og får tildelt konsulenter i henhold til enhetene/teamene som driver svangerskapsklinikken hver dag. Gjennomsnittlig prenatal booking er om lag 4200 klienter per år, mens det totale prenatal klinikkoppmøtet er i gjennomsnitt 21000 per år, med en gjennomsnittlig årlig leveringsrate på 3100. Avdelingen har etablert protokoller for behandling av konkrete saker som er i samsvar med internasjonal beste praksis, og som vises på fødselsavdelinger, svangerskapsavdelinger og akuttmottaket på sykehuset. Disse protokollene fungerer som guider ettersom pasientbehandlingen fortsatt er individualisert.

For tilfeller av alvorlig svangerskapsforgiftning og eklampsi, er avdelingsprotokollen å stabilisere pasienten og levere gjennom den raskeste ruten, selv om det kan tas hensyn i visse tilfeller av alvorlig svangerskapsforgiftning for å tillate fostervekst i en eller to uker forutsatt at mor og foster er kliniske. og laboratorieparametre er stabile. Et av trinnene som tas i løpet av stabiliseringsperioden er administrering av MgSO4 for å unngå anfall eller tilbakefall. Den mest brukte MgSO4-kuren i avdelingen er Pritchard-kuren hvor MgSO4 gis som intravenøs ladningsdose på 4g over 10 minutter, mens 5g gis intramuskulært i hver setestatim. Deretter administreres 5 g MgSO4 intramuskulært hver 4. time til 24 timer etter fødsel eller 24 timer etter siste anfallsepisode, avhengig av hva som inntreffer senere, forutsatt at ingen tegn på toksisitet fra forrige dose er notert. Dette er valgt fordi det innebærer mindre arbeidskraft til administrasjon og overvåking av pasientene.

Studiepopulasjon Deltakere som skal inkluderes i denne studien vil være kvinner med alvorlig svangerskapsforgiftning og eklampsi som vil bli innlagt og behandlet ved studieanlegget som oppfyller inklusjonskriteriene. Detaljert anamnese vil bli innhentet og grundig undersøkelse vil bli utført på alle pasienter. Det vil bli gjennomført relevante undersøkelser, som inkluderer blodgruppe og Rhesus-type, fullstendig blodtelling, blodplatetall, leverfunksjonsprøver, nyrefunksjonsprøver, koagulasjonsprofil og urinanalyse for proteinuri.

Bestemmelse av prøvestørrelse Minimum prøvestørrelse vil bli bestemt ved hjelp av statistisk formel for design av ikke-inferioritetsstudier.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = antall pasienter per gruppe Z = standard normalavvik for en en- eller tosidig studie, vanligvis satt til 1,96 .

d0 = klinisk akseptabel ekvivalensmargin som vil bli satt til 0,05 P = andel pasienter i begge armer som utviklet kramper etter administrering av MgSO4 fra en tidligere relatert studie (0,2)50 α = type I feil = ≤5 % β = type II feil =≤ 20 % N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Dette vil representere antall pasienter per gruppe. Tjue prosent av denne minste prøvestørrelsen vil bli lagt til for å korrigere for eventuelle slitasjer som kan oppstå i løpet av studien. Den endelige prøvestørrelsen på hver arm av studien vil nå være 60.

Deltakernes utvalg Deltakerne vil bli randomisert ved hjelp av en datamaskingenerert tilfeldig tall, av en statistiker, ved hjelp av programvaren Research Randomizer®. Ved å bruke denne programvaren vil seksti tall bli tilfeldig generert fra en pool med hundre og tjue tall (1-120) og disse tallene vil bli tildelt gruppe A (lav dose) mens de resterende seksti tallene automatisk vil bli tildelt gruppe B ( Pritchard).

Gruppe A: vil motta 4 g 20 % intravenøs (I.V.) MgSO4 (Magphate®) gitt over 10 minutter, etterfulgt av 3 g 50 % intramuskulær (I.M.) MgSO4 i hver setestatim. Deretter vil vedlikeholdsdoser gis som 2,5 g 50 % MgSO4 administrert intramuskulært 4 timer i 24 timer, for de med alvorlig svangerskapsforgiftning og i 24 timer etter fødsel eller etter siste anfallsepisode, avhengig av hva som inntreffer sist, for deltakere med eklampsi (lav dose diett).

Gruppe B: vil motta startdose som 4g 20 % MgSO4 I.V. over 10 minutter, etterfulgt av 5 g 50 % MgSO4 I.M. i hver bakdel. Vedlikeholdsdoser vil bli gitt som 5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 timer i vekselvis bakdel til 24 timer for pasienter med eklampsi og i 24 timer etter fødsel eller etter siste anfall, avhengig av hva som inntreffer senere, for pasienter med eklampsi (Pritchard-regime).

Disse tallene (1-120) vil bli skrevet på brune konvolutter og et stykke papir med inskripsjonen 'lav dose' eller 'Pritchard' vil bli plassert med det respektive stoffet tilsvarende inne i disse konvoluttene og forseglet. Alle konvoluttene vil bli oppbevart i et skap som vil gjøres tilgjengelig for alle medlemmene i forskerteamet. Deltakerne vil få vite hva stoffet er ment å gjøre for dem under veiledningsøkten og mulige bivirkninger, men vil ikke vite hvilken del av studien de tilhører (enkel blinding).

Deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene, etter å ha signert skjemaet for informert samtykke, vil bli gitt sekvensielle studienumre og den tilsvarende nummererte ugjennomsiktige forseglede konvolutten vil deretter bli tildelt studiekohortene.

Legemiddeladministrering Deltakere som er allokert til lavdosearmen, belastningsdose av magnesiumsulfat vil bli administrert med start med 4g 20 % MgSO4 I.M. over 10 minutter av forskeren/assistenten, etterfulgt av 3g 50 % MgSO4 I.M. i hver setestatim. Dette vil deretter bli fulgt av administrering av 2,5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 timer i alternativ rumpe i 24 timer, for pasienter med alvorlig svangerskapsforgiftning og i 24 timer etter fødsel eller siste anfall, avhengig av hva som inntreffer senere for pasienter med eclampsia. For de som er på Prichard-kuren, vil startdosen gis som 4 g 20 % I.V. over 10 minutter, etterfulgt av 5 g 50 % MgSO4 I.M. i hver bakdel. Dette vil deretter opprettholdes med 5 g 50 % I.M. MgSO4 4 time i 24 timer for pasienter med alvorlig svangerskapsforgiftning og i 24 timer etter fødsel eller siste kramper, avhengig av hva som inntreffer senere, for kohorter med eklampsi. Deltakernes vitale funksjoner vil bli sjekket før MgSO4-administrasjon. Giftighet vil også bli sjekket for som tidligere skissert. Hvis vedlikeholdsdose viser seg å være kontraindisert hos noen av pasientene basert på hennes kliniske status eller tilstedeværelse av tegn på toksisitet, vil slike deltakere bli ekskludert fra studien. .

Overvåking Deltakerne vil bli overvåket klinisk for tegn på toksisitet. Dette vil gjøres ved å sjekke for dyp senerefleks som bør være tilstede, respirasjonsfrekvens som ikke bør være mindre enn 16 sykluser per minutt og timelig urinproduksjon som bør være minst 30 ml per time. Ett gram kalsiumglukonat vil bli gitt til hver pasient på MgSO4 som skal gis i tilfelle toksisitet. For de som passer mens de er på den lave dosen, vil 2g 20 % MgSO4 bli administrert intravenøst ​​over 10 minutter mens pasienten går over til Pritchard-kuren. Det vil også søkes etter andre årsaker til kramper. Hvis noen av deltakerne på Pritchard-kuren passer, vil hun få 2 g 20 % MgSO4 intravenøst ​​i løpet av 10 minutter mens hun vurderer kvinnen på nytt for andre mulige årsaker til kramper.

Statistisk analyse Data vil bli samlet, tabellert og deretter statistisk analysert ved hjelp av programvaren Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM) (versjon 22, Chicago USA). Kontinuerlig variabel vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD), mens kategoriske variabler vil presenteres som tall og prosenter. Chi-kvadrattest vil bli brukt for sammenligning mellom grupper av kvalitative variabler mens normal z-test, risikoratio og konfidensintervall på 95 % vil bli brukt for sammenligning mellom grupper av kvantitative variabler. En forskjell med en p-verdi

Etisk vurdering Etisk godkjenning ble innhentet fra forsknings- og etikkkomiteen ved Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria. Et signert og skriftlig samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker før rekruttering til studien. Deltakerne vil få forståelse for at avvisende deltakelse ikke vil ha noen konsekvenser for at hun får tilstrekkelig omsorg. Deltakerne vil bli forsikret om at deres identitet vil bli holdt fortrolig av etterforskeren.