Lage dosis magnesiumsulfaat versus standaard Pritchard-regime bij de behandeling van ernstige pre-eclampsie/eclampsie

Inleiding Pre-eclampsie compliceert 5-7% van alle zwangerschappen wereldwijd. Ziekenhuisstudies in Nigeria hebben echter percentages gerapporteerd tussen 1,2% en 6,3%, terwijl een studie in Abakaliki 0,99% registreerde voor ernstige pre-eclampsie en 0,76% voor eclampsie. Ernstige pre-eclampsie en eclampsie gaan gepaard met verhoogde maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat jaarlijks ongeveer 63.000 moedersterfgevallen plaatsvinden als gevolg van pre-eclampsie/eclampsie en bijbehorende complicaties, waarbij 98% van deze sterfgevallen zich voordoet in ontwikkelingslanden. Perinatale bijwerkingen zijn meestal te wijten aan vroeggeboorte geassocieerd met vroeggeboorte, evenals intra-uteriene foetale dood door intra-uteriene groeivertraging en placenta-abruptie. Daarom is vroege herkenning, in combinatie met snelle behandeling, vaak vereist voor goede maternale en perinatale resultaten.

De definitieve behandeling voor ernstige pre-eclampsie of eclampsie is de bevalling van de placenta. Bij getroffen vrouwen zijn positieve maternale en perinatale uitkomsten afhankelijk van het feit dat de vrouw tijdig toegang heeft tot een behandelingspakket, waaronder effectieve intramurale monitoring, optimale timing van de bevalling, aanwezigheid van een ervaren begeleider bij de geboorte en toediening van antihypertensiva en anticonvulsiva. Van alle anticonvulsiva die zijn geprobeerd bij de behandeling van pre-eclampsie en eclampsie, is magnesiumsulfaat (MgSO4) vastgesteld als het anticonvulsivum bij uitstek, zowel voor de preventie van convulsies bij ernstige pre-eclampsie als voor de preventie van terugkerende convulsies bij eclampsie. Er is aangetoond dat het superieur is aan diazepam, fenytoïne en lytische cocktail (een mengsel van chloorpromazine, promethazine en pethidine) bij het verminderen van het optreden van eclamptische convulsies en de daarmee gepaard gaande maternale morbiditeit en mortaliteit. Het heeft ook gunstige effecten op foetussen, het vermindert de risico's van lage Apgar-scores in de 1e en 5e minuut, het risico op hersenbloeding, evenals de noodzaak van intubatie en opname op intensive care-afdelingen voor pasgeborenen.

Magnesiumsulfaat behoort tot de klasse van anti-dysritmica met elektrolyten. Het is een steriele, niet-pyrogene geconcentreerde oplossing van magnesiumsulfaatheptahydraat in water voor injectie. Het wordt toegediend via de intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) routes als een elektrolytenaanvulling of anticonvulsivum. Het wordt beschouwd als het meest effectieve, veilige en goedkope anticonvulsieve medicijn voor pre-eclampsie en eclampsie. Hoewel het werkingsmechanisme niet volledig wordt begrepen, zijn er verschillende hypothesen naar voren gebracht om de gunstige effecten ervan bij patiënten met pre-eclampsie en eclampsie te verklaren. Deze omvatten dilatatie van cerebrale bloedvaten waardoor cerebrale ischemie wordt verminderd, blokkade van de N-methyl-D-aspartaatreceptoren in de hersenen en ook het veroorzaken van perifere vasodilatatie. Ondanks de goedkeuring door de W.H.O. en de wijdverbreide beschikbaarheid ervan, wordt MgSO4 nog steeds onderbenut en onjuist toegediend in veel omgevingen met weinig middelen. Er is ontdekt dat dit te wijten is aan een aantal leveranciersfactoren en de complexiteit van de gebruikte behandelingsregimes.

De meest gebruikte MgSO4-regimes zijn intramusculair en/of intraveneus toegediend vanaf de diagnose van ernstige pre-eclampsie en eclampsie tot 24 uur na de bevalling of na de laatste epilepsie-episode, afhankelijk van wat zich later voordoet. Hoewel deze regimes effectief zijn gebleken, omvatten ze het toedienen van grote doses van het medicijn. Dit leidt meestal tot hoge behandelingskosten voor de getroffen patiënten en tot moeilijkheden bij het controleren van dergelijke patiënten op geneesmiddeltoxiciteit (waaronder neurologische uitval en hartstilstand), vooral in ontwikkelingslanden waar de mankracht en faciliteiten beperkt zijn. Daarom zijn er verschillende pogingen gedaan om de toedieningsduur te verkorten of de dosering van MgSO4 te verlagen met als doel een optimale werkzaamheid te bereiken, terwijl de bijwerkingen van het geneesmiddel en de beheerskosten worden verminderd. Deze omvatten die waarbij de oplaaddosis en onderhoudsdoses in hoeveelheden werden verlaagd; die waarbij de onderhoudsdosis wordt verlaagd tot 12 uur en die waarbij alleen de oplaaddosis wordt gegeven. Er is over het algemeen geen bepaald regime aangenomen als de minimale effectieve dosis, hoewel verschillende lagere doses effectief zijn gebleken. Vanwege hun effectiviteit, die in de loop van de tijd is aangetoond, is gesuggereerd dat lagere doses MgSO4 voldoende kunnen zijn voor profylaxe voor patiënten met ernstige pre-eclampsie en voor de behandeling van patiënten met eclampsie, zonder de werkzaamheid in gevaar te brengen.

Hoewel de reden voor het succes dat werd geregistreerd met het lage doseringsregime dat in Dhaka werd gebruikt, werd toegeschreven aan de lage body mass index van de bevolking, hebben verschillende andere onderzoeken op andere plaatsen met verschillende doseringen en verschillende gewichtsverdelingen ook een wisselend succes laten zien. Daarom is een kleine body mass index (BMI) alleen misschien niet genoeg om het hele fenomeen te verklaren. Sommige autoriteiten hebben ook aangetoond dat er geen verband bestaat tussen mislukte behandelingen en de BMI van patiënten. of met serummagnesiumspiegels. Een systematische review in Nigeria in 2016 ondersteunde het feit dat er geen studies waren die de laagste effectieve dosis MgSO4 hadden aangetoond om pre-eclampsie/eclampsie te behandelen. Een andere systematische review beval ook verder onderzoek aan om de minimale effectieve dosis MgSO4 voor de behandeling van pre-eclampsie/eclampsie te bepalen. Daarom is elk regime dat minimale kosten en bijwerkingen met zich meebrengt; en tegelijkertijd net zo effectief zijn als de huidige doses die worden toegediend, zullen een grote bijdrage leveren aan het verminderen van de uitdagingen van de betaalbaarheid van het medicijn en die van de bijwerkingen. Het is tegen deze achtergrond dat deze studie wordt uitgevoerd om de werkzaamheid van een lagere dosis MgSO4 bij patiënten met ernstige pre-eclampsie en eclampsie te vergelijken met die van het Pritchard-regime bij onze vrouwelijke populatie, met het oog op het aanbevelen ervan voor gebruik als de werkzaamheid blijkt vergelijkbaar te zijn.

Studieachtergrond De studie zal worden uitgevoerd op de afdeling Verloskunde en Gynaecologie van het Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, Zuidoost-Nigeria. De afdeling Verloskunde en Gynaecologie is een van de klinische afdelingen in het ziekenhuis. Er zijn 52 verloskundige bedruimtes inclusief prenatale en postnatale afdelingen. De afdeling heeft vijf teams die elk zijn onderverdeeld in twee units. Elke unit wordt bemand door minimaal twee adviseurs. Inwonende artsen worden verdeeld over alle eenheden. De afdeling beheert prenatale klinieken die worden beheerd door de consulenten en huisartsen, bijgestaan ​​door vroedvrouwen en andere gezondheidswerkers. Prenatale cliënten worden dagelijks op elke doordeweekse dag geboekt en krijgen consulenten toegewezen volgens de eenheden/teams die elke dag prenatale kliniek runnen. De gemiddelde prenatale boeking is ongeveer 4.200 klanten per jaar, terwijl de totale prenatale kliniek gemiddeld 21.000 per jaar bezoekt, met een gemiddeld jaarlijks bevallingspercentage van 3.100. De afdeling heeft protocollen opgesteld voor het beheer van specifieke gevallen die in overeenstemming zijn met internationale best practices en die worden weergegeven op de verloskundige afdelingen, de prenatale afdeling en de afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis. Deze protocollen dienen als leidraad, aangezien patiëntenzorg nog steeds geïndividualiseerd is.

Voor gevallen van ernstige pre-eclampsie en eclampsie is het afdelingsprotocol om de patiënt te stabiliseren en via de meest snelle route te bevallen, hoewel in bepaalde gevallen van ernstige pre-eclampsie overwogen kan worden om de groei van de foetus gedurende één of twee weken mogelijk te maken, op voorwaarde dat de moeder en de foetus klinische en laboratoriumparameters zijn stabiel. Een van de stappen die tijdens de stabilisatieperiode worden genomen, is de toediening van MgSO4 om toevallen of herhaling ervan te voorkomen. Het meest gebruikte MgSO4-regime op de afdeling is het Pritchard-regime, waarbij MgSO4 wordt gegeven als een intraveneuze oplaaddosis van 4 g gedurende 10 minuten, terwijl 5 g intramusculair wordt toegediend in elke bilspier. Daarna wordt elke 4 uur intramusculair 5 g MgSO4 toegediend tot 24 uur na de bevalling of 24 uur na de laatste aanvalsepisode, afhankelijk van wat later plaatsvindt, op voorwaarde dat er geen tekenen van toxiciteit van de vorige dosis worden opgemerkt. Hiervoor is gekozen omdat het minder mankracht vergt voor administratie en bewaking van de patiënten.

Studiepopulatie Deelnemers aan deze studie zullen vrouwen zijn met ernstige pre-eclampsie en eclampsie die zullen worden opgenomen en behandeld in de studiefaciliteit en die voldoen aan de inclusiecriteria. Er zal een gedetailleerde anamnese worden verkregen en alle patiënten zullen grondig worden onderzocht. Relevante onderzoeken, waaronder bloedgroep en Rhesus-type, volledig bloedbeeld, aantal bloedplaatjes, leverfunctietesten, nierfunctietesten, stollingsprofiel en urine-analyse op proteïnurie, zullen worden uitgevoerd.

Bepaling van de steekproefomvang De minimale steekproefomvang zal worden bepaald met behulp van de statistische formule voor het ontwerp van een non-inferioriteitsonderzoek.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = aantal patiënten per groep Z = de standaard normaalafwijking voor een een- of tweezijdig onderzoek, meestal vastgesteld op 1,96 .

d0 = klinisch aanvaardbare equivalentiemarge die zal worden vastgesteld op 0,05 P = proportie patiënten in beide armen die convulsies ontwikkelden na toediening van MgSO4 uit een eerder gerelateerd onderzoek (0,2)50 α = type I-fout = ≤5% β = type II fout =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Dit vertegenwoordigt het aantal patiënten per groep. Twintig procent van deze minimale steekproefomvang zal worden toegevoegd om te corrigeren voor eventuele uitval die in de loop van het onderzoek kan optreden. De uiteindelijke steekproefomvang voor elke tak van het onderzoek zal nu 60 zijn.

Selectie deelnemers De deelnemers worden gerandomiseerd door middel van door een computer gegenereerde willekeurige getallen, door een statisticus, met behulp van de software Research Randomizer®. Met behulp van deze software worden zestig nummers willekeurig gegenereerd uit een pool van honderdtwintig nummers (1-120) en deze nummers worden toegewezen aan groep A (lage dosis) terwijl de resterende zestig nummers automatisch worden toegewezen aan groep B ( Pritchard).

Groep A: krijgt 4 g 20% ​​intraveneus (I.V.) MgSO4 (Magphate®) gedurende 10 minuten, gevolgd door 3 g 50% intramusculair (I.M.) MgSO4 in elke bilstatim. Vervolgens worden onderhoudsdoses gegeven als 2,5 g 50% MgSO4 intramusculair toegediend gedurende 4 uur gedurende 24 uur, voor degenen met ernstige pre-eclampsie en gedurende 24 uur na de bevalling of na de laatste aanvalsepisode, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet, voor deelnemers met eclampsie (lage dosis regime).

Groep B: krijgt een oplaaddosis van 4 g 20% ​​MgSO4 I.V. gedurende 10 minuten, gevolgd door 5 g 50% MgSO4 I.M. in elke bil. Onderhoudsdoses zullen worden gegeven als 5 g 50% MgSO4 i.m. 4 uur in afwisselende bil tot 24 uur voor patiënten met eclampsie en gedurende 24 uur na de bevalling of na de laatste aanval, afhankelijk van wat zich later voordoet, voor patiënten met eclampsie (Pritchard-regime).

Deze nummers (1-120) worden op bruine enveloppen geschreven en een stuk papier met de inscriptie 'lage dosis' of 'Pritchard' wordt met het betreffende medicijn dienovereenkomstig in deze enveloppen geplaatst en verzegeld. Alle enveloppen worden bewaard in een locker die toegankelijk wordt gemaakt voor alle leden van het onderzoeksteam. Deelnemers zullen tijdens de counselingsessie weten wat het medicijn voor hen moet doen en wat de mogelijke bijwerkingen zijn, maar ze zullen niet weten tot welke tak van het onderzoek ze behoren (enkelvoudige blindering).

Deelnemers die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen na ondertekening van het toestemmingsformulier opeenvolgende studienummers krijgen en de corresponderende genummerde ondoorzichtige verzegelde envelop zal dan worden toegewezen aan de studiecohorten.

Geneesmiddeltoediening Deelnemers aan de arm met lage dosis zullen een oplaaddosis magnesiumsulfaat toegediend krijgen, beginnend met 4 g 20% ​​MgSO4 IM gedurende 10 minuten door de onderzoeker/assistent, gevolgd door 3 g 50% MgSO4 IM in elke bilstatim. Dit wordt dan gevolgd door toediening van 2,5 g 50% MgSO4 I.M., 4 uur per dag in afwisselende bil gedurende 24 uur, voor patiënten met ernstige pre-eclampsie en gedurende 24 uur na de bevalling of laatste aanval, afhankelijk van wat zich later voordoet voor patiënten met eclampsie. Voor degenen die het Prichard-regime volgen, zal de oplaaddosis worden gegeven als 4 g van 20% I.V. gedurende 10 minuten, gevolgd door 5 g 50% MgSO4 I.M. in elke bil. Dit wordt vervolgens gehandhaafd door 5 g 50% I.M. MgSO4 4 uur per dag gedurende 24 uur voor patiënten met ernstige pre-eclampsie en gedurende 24 uur na de bevalling of laatste convulsie, afhankelijk van wat zich later voordoet, voor cohorten met eclampsie. De vitale functies van de deelnemers worden gecontroleerd vóór toediening van MgSO4. Toxiciteit zal ook worden gecontroleerd, zoals eerder beschreven. Als blijkt dat de onderhoudsdosis bij een van de patiënten gecontra-indiceerd is op basis van haar klinische status of de aanwezigheid van tekenen van toxiciteit, worden dergelijke deelnemers van het onderzoek uitgesloten. .

Monitoring Deelnemers zullen klinisch worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit. Dit wordt gedaan door te controleren op diepe peesreflex die aanwezig moet zijn, ademhalingsfrequentie die niet minder dan 16 cycli per minuut mag zijn en urineproductie per uur die minstens 30 ml per uur moet zijn. Voor elke patiënt wordt één gram calciumgluconaat gegeven op MgSO4, te geven in geval van toxiciteit. Voor degenen die passen terwijl ze de lage dosis gebruiken, zal 2 g 20% ​​MgSO4 gedurende 10 minuten intraveneus worden toegediend terwijl de patiënt wordt omgezet naar het Pritchard-regime. Er zal ook naar andere oorzaken van convulsies worden gezocht. Als een van de deelnemers aan het Pritchard-regime past, krijgt ze 2 g 20% ​​MgSO4 intraveneus gedurende 10 minuten, terwijl de vrouw opnieuw wordt beoordeeld op andere mogelijke oorzaken van convulsies.

Statistische analyse Gegevens worden verzameld, getabelleerd en vervolgens statistisch geanalyseerd met behulp van de software voor statistisch pakket voor sociale wetenschappen (SPSS) (IBM) (versie 22, Chicago, VS). Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), terwijl categorische variabelen worden gepresenteerd als getallen en percentages. Chi-kwadraattest zal worden gebruikt voor vergelijking tussen groepen kwalitatieve variabelen, terwijl normale z-test, risicoverhouding en betrouwbaarheidsinterval op 95% zullen worden gebruikt voor vergelijking tussen groepen kwantitatieve variabelen. Een verschil met een p-waarde

Ethische overweging Ethische goedkeuring werd verkregen van de onderzoeks- en ethische commissie van het Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria. Voorafgaand aan de werving voor het onderzoek zal van elke deelnemer een ondertekende schriftelijke toestemming worden verkregen. De deelnemers wordt duidelijk gemaakt dat een afnemende deelname geen gevolgen heeft voor het verkrijgen van adequate zorg. De deelnemers zullen er zeker van zijn dat hun identiteit vertrouwelijk zal worden gehouden door de onderzoeker.