Sulfato de magnesio en dosis bajas frente al régimen estándar de Pritchard en el tratamiento de la preeclampsia/eclampsia grave

Introducción La preeclampsia complica el 5-7% de todos los embarazos a nivel mundial. Sin embargo, estudios basados ​​en hospitales en Nigeria informaron tasas que oscilan entre el 1,2 % y el 6,3 %, mientras que un estudio en Abakaliki registró un 0,99 % para la preeclampsia grave y un 0,76 % para la eclampsia. La preeclampsia y la eclampsia graves se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad materna y perinatal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que alrededor de 63 000 muertes maternas ocurren anualmente por preeclampsia/eclampsia y complicaciones asociadas, y el 98 % de estas muertes ocurren en países en desarrollo. Los resultados adversos perinatales generalmente se deben a la prematuridad asociada con el parto prematuro, así como a la muerte fetal intrauterina por restricción del crecimiento intrauterino y desprendimiento de placenta. Por lo tanto, el reconocimiento temprano, combinado con un manejo rápido, a menudo se requiere para un buen resultado materno y perinatal.

El tratamiento definitivo para la preeclampsia severa o eclampsia es el parto de la placenta. En las mujeres afectadas, los resultados maternos y perinatales positivos dependen de que la mujer tenga acceso oportuno a un paquete de tratamiento que incluye un control hospitalario efectivo, el momento óptimo del parto, la presencia de un asistente calificado en el parto y la administración de terapia antihipertensiva y anticonvulsiva. De todos los anticonvulsivos que se han probado en el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia, el sulfato de magnesio (MgSO4) se ha establecido como el anticonvulsivo de elección tanto para la prevención de las convulsiones en la preeclampsia grave como para la prevención de las convulsiones recurrentes en la eclampsia. Se ha demostrado que es superior al diazepam, la fenitoína y el cóctel lítico (una mezcla de clorpromazina, prometazina y petidina) para reducir la aparición de convulsiones eclámpticas y la morbilidad y mortalidad maternas asociadas. También tiene efectos beneficiosos sobre los fetos, reduciendo los riesgos de Apgar bajo en el minuto 1 y 5, el riesgo de hemorragia cerebral, así como la necesidad de intubación e ingreso en unidades de cuidados intensivos neonatales.

El sulfato de magnesio pertenece a la clase de fármacos antiarrítmicos electrolíticos. Es una solución concentrada estéril y apirógena de sulfato de magnesio heptahidratado en agua para inyección. Se administra por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM) como reponedor de electrolitos o anticonvulsivo. Se ha considerado el fármaco anticonvulsivo más eficaz, seguro y económico para la preeclampsia y la eclampsia. Aunque el mecanismo de acción no se comprende por completo, se han propuesto varias hipótesis para explicar sus efectos beneficiosos en pacientes con preeclampsia y eclampsia. Estos incluyen la dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales, lo que reduce la isquemia cerebral, el bloqueo de los receptores de N-metil-D-aspartato en el cerebro y también causa vasodilatación periférica. Sin embargo, a pesar de su respaldo por la W.H.O. y su amplia disponibilidad, el MgSO4 todavía se utiliza de forma insuficiente y se administra incorrectamente en muchos entornos de bajos recursos. Se ha descubierto que esto se debe a una serie de factores del proveedor ya la complejidad de los regímenes de tratamiento que se utilizan.

Los regímenes de MgSO4 más utilizados son los que se administran por vía intramuscular y/o intravenosa desde el diagnóstico de preeclampsia grave y eclampsia hasta 24 horas después del parto o después del último episodio de convulsiones, lo que ocurra más tarde. Aunque se ha encontrado que estos regímenes son efectivos, implican la administración de grandes dosis del fármaco. Esto generalmente conduce a un alto costo de tratamiento para los pacientes afectados, así como a dificultades para controlar la toxicidad de los medicamentos en dichos pacientes (que incluyen déficit neurológico y paro cardíaco), especialmente en países en desarrollo donde la mano de obra y las instalaciones son limitadas. Por lo tanto, se han realizado varios intentos para acortar la duración de la administración o reducir la dosis de MgSO4 con el objetivo de lograr una eficacia óptima, al mismo tiempo que se reducen los efectos secundarios del fármaco y el costo del manejo. Estos incluyen aquellos en los que la dosis de carga y las dosis de mantenimiento se redujeron en cantidades; los que implican la reducción de la dosis de mantenimiento a 12 horas y los que implican administrar solo la dosis de carga. En general, no se ha adoptado ningún régimen particular como la dosis mínima eficaz, aunque se ha demostrado que varias dosis más bajas son eficaces. Debido a su eficacia demostrada a lo largo del tiempo, se ha sugerido que dosis más bajas de MgSO4 pueden ser suficientes para la profilaxis de pacientes con preeclampsia grave, así como para el tratamiento de aquellas con eclampsia, sin comprometer la eficacia.

Aunque la razón del éxito registrado con el régimen de dosis bajas utilizado en Dhaka se atribuyó al bajo índice de masa corporal de la población, varios otros estudios en otros lugares con dosis variables y distribución de peso diferente también han registrado grados variables de éxito. Por lo tanto, el índice de masa corporal pequeño (IMC) por sí solo puede no ser suficiente para explicar todo el fenómeno. Algunas autoridades también han demostrado que no existe una asociación entre los fracasos del tratamiento y el IMC de los pacientes. o con niveles séricos de magnesio. Una revisión sistemática en Nigeria en 2016 apoyó el hecho de que no había estudios que hubieran demostrado la dosis efectiva más baja de MgSO4 para controlar la preeclampsia/eclampsia. Otra revisión sistemática también recomendó más estudios para identificar la dosis mínima efectiva de MgSO4 para el tratamiento de la preeclampsia/eclampsia. Por lo tanto, cualquier régimen que involucre un costo y efectos secundarios mínimos; y, al mismo tiempo, ser tan eficaz como las dosis actuales que se administran, contribuirá en gran medida a reducir los desafíos de asequibilidad del medicamento y sus efectos secundarios. Es en este contexto que se lleva a cabo este estudio para comparar la eficacia de una dosis más baja de MgSO4 en pacientes con preeclampsia severa y eclampsia con el régimen de Pritchard entre nuestra población de mujeres con el fin de recomendar su uso si se encuentra que la eficacia es comparable.

Antecedentes del estudio El estudio se llevará a cabo en la división de Obstetricia y Ginecología del Hospital Docente de la Universidad Federal Alex Ekwueme, Abakaliki, Estado de Ebonyi, sureste de Nigeria. El departamento de Obstetricia y Ginecología es uno de los departamentos clínicos del hospital. Hay 52 espacios para camas obstétricas que incluyen salas de atención prenatal y posnatal. El departamento tiene cinco equipos que se subdividen en dos unidades cada uno. Cada unidad está a cargo de al menos dos consultores. Los médicos residentes se distribuyen para cubrir todas las unidades. El departamento administra clínicas prenatales administradas por consultores y médicos residentes, asistidos por parteras y otros trabajadores de la salud. Los clientes prenatales se reservan diariamente todos los días de la semana y se les asignan consultores de acuerdo con las unidades/equipos que administran la clínica prenatal cada día. La reserva prenatal promedio es de aproximadamente 4.200 clientes por año, mientras que la asistencia total a la clínica prenatal promedia 21.000 por año, con una tasa de parto anual promedio de 3.100. El departamento ha establecido protocolos para el manejo de casos específicos que están de acuerdo con las mejores prácticas internacionales y se exhiben en las salas de parto, la sala prenatal y la unidad de accidentes y emergencias del hospital. Estos protocolos sirven de guía ya que la atención al paciente sigue siendo individualizada.

Para los casos de preeclampsia severa y eclampsia, el protocolo del departamento es estabilizar a la paciente y dar a luz por la vía más rápida, aunque se pueden dar consideraciones en ciertos casos de preeclampsia severa para permitir el crecimiento fetal durante una o dos semanas, siempre que la clínica materna y fetal y los parámetros de laboratorio son estables. Uno de los pasos que se realizan durante el período de estabilización es la administración de MgSO4 para evitar los ataques o su recurrencia. El régimen de MgSO4 más utilizado en el departamento es el régimen de Pritchard en el que se administra MgSO4 como una dosis de carga intravenosa de 4 g durante 10 minutos, mientras que 5 g se administran por vía intramuscular en cada glúteo. Luego, se administran 5 g de MgSO4 por vía intramuscular cada 4 horas hasta 24 horas después del parto o 24 horas después del último episodio de convulsiones, lo que ocurra más tarde, siempre que no se observen signos de toxicidad de la dosis anterior. Esto se elige porque implica menos mano de obra para la administración y seguimiento de los pacientes.

Población del estudio Las participantes que se incluirán en este estudio serán mujeres con preeclampsia severa y eclampsia que serán admitidas y manejadas en el centro del estudio que cumplan con los criterios de inclusión. Se obtendrá una historia detallada y se llevará a cabo un examen completo de todos los pacientes. Se realizarán las investigaciones pertinentes, que incluyen grupo sanguíneo y tipo Rhesus, hemograma completo, recuento de plaquetas, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, perfil de coagulación y análisis de orina para proteinuria.

Determinación del tamaño de la muestra El tamaño mínimo de la muestra se determinará utilizando una fórmula estadística para el diseño del estudio de no inferioridad.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = número de pacientes por grupo Z = la desviación normal estándar para un estudio de uno o dos lados, generalmente establecido en 1,96 .

d0 = margen de equivalencia clínicamente aceptable que se fijará en 0,05 P = proporción de pacientes en ambos brazos que desarrollaron convulsiones después de la administración de MgSO4 de un estudio relacionado anterior (0,2)50 α = error de tipo I = ≤5 % β = tipo II error =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Esto representará el número de pacientes por grupo. Se agregará el veinte por ciento de este tamaño mínimo de muestra para corregir cualquier deserción que pueda ocurrir en el curso del estudio. El tamaño final de la muestra en cada brazo del estudio ahora será de 60.

Selección de los participantes Los participantes serán aleatorizados mediante números aleatorios generados por computadora, por un estadístico, utilizando el software Research Randomizer®. Con este software, sesenta números se generarán aleatoriamente de un grupo de ciento veinte números (1-120) y estos números se asignarán al grupo A (dosis baja) mientras que los sesenta números restantes se asignarán automáticamente al grupo B ( Pritchard).

Grupo A: recibirá 4 g de MgSO4 intravenoso (I.V.) al 20 % (Magphate®) durante 10 minutos, seguido de 3 g de MgSO4 intramuscular (I.M.) al 50 % en cada glúteo. Luego, las dosis de mantenimiento se administrarán como 2,5 g de MgSO4 al 50 % por vía intramuscular cada 4 horas durante 24 horas, para aquellas con preeclampsia severa y durante las 24 horas posteriores al parto o posterior al último episodio convulsivo, lo que ocurra en último lugar, a las participantes con eclampsia (dosis baja). régimen).

Grupo B: recibirá una dosis de carga de 4 g de MgSO4 al 20 % por vía i.v. durante 10 minutos, seguido de 5 g de MgSO4 al 50 % IM en cada glúteo. Las dosis de mantenimiento se administrarán como 5 g de MgSO4 al 50 % IM cada 4 horas en glúteos alternos hasta las 24 horas para pacientes con eclampsia y durante 24 horas después del parto o después del último ataque, lo que ocurra más tarde, para pacientes con eclampsia (régimen de Pritchard).

Estos números (1-120) se inscribirán en sobres marrones y se colocará una hoja de papel con la inscripción "dosis baja" o "Pritchard" con el medicamento correspondiente dentro de estos sobres y se sellará. Todos los sobres se guardarán en una taquilla que se pondrá a disposición de todos los miembros del equipo de investigación. A los participantes se les informará sobre lo que el fármaco debe hacer por ellos durante la sesión de asesoramiento y los posibles efectos secundarios, pero no sabrán a qué brazo del estudio pertenecen (cegamiento simple).

A los participantes que cumplan con los criterios de inclusión, después de haber firmado el formulario de consentimiento informado, se les darán números de estudio secuenciales y el sobre cerrado opaco numerado correspondiente se asignará a las cohortes del estudio.

Administración del fármaco A los participantes asignados al brazo de dosis baja, el investigador/asistente les administrará una dosis inicial de sulfato de magnesio comenzando con 4 g de MgSO4 al 20 % por vía IM durante 10 minutos, seguida de 3 g de MgSO4 al 50 % por vía IM en cada glúteo. A esto le seguirá la administración de 2,5 g de MgSO4 al 50 % IM cada 4 horas en las nalgas alternas durante 24 horas, para pacientes con preeclampsia grave y durante 24 horas después del parto o del último ataque, lo que ocurra más tarde para pacientes con eclampsia. Para aquellos en el régimen de Prichard, la dosis de carga será de 4 g de 20 % I.V. durante 10 minutos, seguido de 5 g de MgSO4 al 50 % IM en cada glúteo. Luego, esto se mantendrá con 5 g de MgSO4 IM al 50% cada 4 horas durante 24 horas para pacientes con preeclampsia severa y durante 24 horas después del parto o la última convulsión, lo que ocurra más tarde, para cohortes con eclampsia. Se controlarán los signos vitales de los participantes antes de la administración de MgSO4. La toxicidad también se verificará como se indicó anteriormente. Si se determina que la dosis de mantenimiento está contraindicada en cualquiera de los pacientes según su estado clínico o la presencia de signos de toxicidad, dichos participantes serán excluidos del estudio. .

Monitoreo Los participantes serán monitoreados clínicamente para detectar signos de toxicidad. Esto se hará comprobando el reflejo tendinoso profundo, que debe estar presente, la frecuencia respiratoria, que no debe ser inferior a 16 ciclos por minuto, y la producción de orina por hora, que debe ser de al menos 30 ml por hora. Se proporcionará un gramo de gluconato de calcio para cada paciente en MgSO4 para administrar en caso de toxicidad. Para aquellos que encajan mientras reciben la dosis baja, se administrarán 2 g de MgSO4 al 20 % por vía intravenosa durante 10 minutos mientras el paciente pasa al régimen de Pritchard. También se buscarán otras causas de convulsión. Si alguno de los participantes en el régimen de Pritchard encaja, se le administrarán 2 g de MgSO4 al 20 % por vía intravenosa durante 10 minutos mientras se vuelve a evaluar a la mujer para detectar otras posibles causas de convulsiones.

Análisis estadístico Los datos serán cotejados, tabulados y luego analizados estadísticamente utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS) (IBM) (versión 22, Chicago, EE. UU.). La variable continua se presentará como media ± desviación estándar (SD), mientras que las variables categóricas se presentarán como números y porcentajes. La prueba de chi-cuadrado se utilizará para la comparación entre grupos de variables cualitativas, mientras que la prueba z normal, la razón de riesgo y el intervalo de confianza al 95% se utilizarán para la comparación entre grupos de variables cuantitativas. Una diferencia con un valor p

Consideraciones éticas Se obtuvo autorización ética del comité de Investigación y Ética del Hospital Docente de la Universidad Federal Alex Ekwueme, Abakaliki, Nigeria. Se obtendrá un consentimiento por escrito firmado de cada participante antes del reclutamiento en el estudio. Se hará entender a los participantes que la disminución de la participación no tendrá consecuencias en la obtención de la atención adecuada. Se asegurará a los participantes que el investigador mantendrá confidencial su identidad.