Niedrig dosiertes Magnesiumsulfat im Vergleich zur Pritchard-Standardbehandlung bei der Behandlung schwerer Präeklampsie/Eklampsie

Einführung Präeklampsie erschwert weltweit 5–7 % aller Schwangerschaften. Krankenhausstudien in Nigeria haben jedoch Raten zwischen 1,2 % und 6,3 % gemeldet, während eine Studie in Abakaliki 0,99 % für schwere Präeklampsie und 0,76 % für Eklampsie verzeichnete. Schwere Präeklampsie und Eklampsie sind mit einer erhöhten mütterlichen und perinatalen Morbidität und Mortalität verbunden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jährlich etwa 63.000 Mütter an Präeklampsie/Eklampsie und damit verbundenen Komplikationen sterben, wobei 98 % dieser Todesfälle in Entwicklungsländern auftreten. Perinatale Nebenwirkungen sind in der Regel auf Frühgeburten in Verbindung mit Frühgeburten sowie auf intrauterinen Fruchttod durch intrauterine Wachstumsbeschränkung und Plazentalösung zurückzuführen. Daher ist für ein gutes mütterliches und perinatales Ergebnis häufig eine frühzeitige Erkennung in Verbindung mit einer umgehenden Behandlung erforderlich.

Die endgültige Behandlung einer schweren Präeklampsie oder Eklampsie ist die Geburt der Plazenta. Bei betroffenen Frauen hängen positive mütterliche und perinatale Ergebnisse davon ab, dass die Frau rechtzeitig Zugang zu einem Behandlungspaket hat, das eine wirksame stationäre Überwachung, einen optimalen Geburtszeitpunkt, die Anwesenheit einer qualifizierten Begleitperson bei der Geburt und die Verabreichung von blutdrucksenkenden sowie antikonvulsiven Therapien umfasst. Von allen Antikonvulsiva, die bei der Behandlung von Präeklampsie und Eklampsie erprobt wurden, hat sich Magnesiumsulfat (MgSO4) als Antikonvulsivum der Wahl sowohl zur Vorbeugung von Krämpfen bei schwerer Präeklampsie als auch zur Vorbeugung von wiederkehrenden Krämpfen bei Eklampsie etabliert. Es hat sich als überlegen gegenüber Diazepam, Phenytoin und einem lytischen Cocktail (einer Mischung aus Chlorpromazin, Promethazin und Pethidin) bei der Verringerung des Auftretens von eklamptischen Krämpfen und der damit verbundenen mütterlichen Morbidität und Mortalität erwiesen. Es hat auch positive Auswirkungen auf Föten, indem es das Risiko niedriger Apgar-Scores in der 1. und 5. Minute, das Risiko einer Hirnblutung sowie die Notwendigkeit einer Intubation und Aufnahme auf Neugeborenen-Intensivstationen verringert.

Magnesiumsulfat gehört zur Klasse der Antirhythmika mit Elektrolyten. Es ist eine sterile, pyrogenfreie konzentrierte Lösung von Magnesiumsulfat-Heptahydrat in Wasser für Injektionszwecke. Es wird intravenös (IV) oder intramuskulär (IM) als Elektrolytauffüller oder Antikonvulsivum verabreicht. Es gilt als das wirksamste, sicherste und kostengünstigste Antikonvulsivum bei Präeklampsie und Eklampsie. Obwohl der Wirkungsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, um seine vorteilhaften Wirkungen bei Patienten mit Präeklampsie und Eklampsie zu erklären. Dazu gehören die Erweiterung der zerebralen Blutgefäße, wodurch die zerebrale Ischämie reduziert wird, die Blockade der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren im Gehirn und auch die periphere Vasodilatation. Doch trotz seiner Billigung durch die W.H.O. und seiner weit verbreiteten Verfügbarkeit wird MgSO4 in vielen Umgebungen mit geringen Ressourcen immer noch zu wenig genutzt und falsch verabreicht. Es wurde festgestellt, dass dies auf eine Reihe von Anbieterfaktoren und die Komplexität der verwendeten Behandlungsschemata zurückzuführen ist.

Die am häufigsten verwendeten MgSO4-Schemata sind solche, die intramuskulär und/oder intravenös von der Diagnose einer schweren Präeklampsie und Eklampsie bis 24 Stunden nach der Entbindung oder nach dem letzten Anfall verabreicht werden, je nachdem, was später eintritt. Obwohl sich diese Therapien als wirksam erwiesen haben, beinhalten sie die Verabreichung großer Dosen des Medikaments. Dies führt normalerweise zu hohen Behandlungskosten für die betroffenen Patienten sowie zu Schwierigkeiten bei der Überwachung solcher Patienten auf Arzneimitteltoxizität (zu denen neurologisches Defizit und Herzstillstand gehören), insbesondere in Entwicklungsländern, in denen Arbeitskräfte und Einrichtungen begrenzt sind. Daher wurden mehrere Versuche unternommen, entweder die Verabreichungsdauer zu verkürzen oder die Dosierung von MgSO4 zu reduzieren, um eine optimale Wirksamkeit zu erreichen und gleichzeitig die Nebenwirkungen des Medikaments und die Verwaltungskosten zu reduzieren. Dazu gehören solche, bei denen die Aufsättigungsdosis und die Erhaltungsdosen mengenmäßig reduziert wurden; solche, bei denen die Erhaltungsdosis auf 12 Stunden reduziert wird, und solche, bei denen nur die Aufsättigungsdosis verabreicht wird. Es wurde kein bestimmtes Regime allgemein als minimal wirksame Dosis angenommen, obwohl sich mehrere niedrigere Dosen als wirksam erwiesen haben. Aufgrund ihrer im Laufe der Zeit nachgewiesenen Wirksamkeit wurde vermutet, dass niedrigere Dosen von MgSO4 zur Prophylaxe von Patienten mit schwerer Präeklampsie sowie zur Behandlung von Patienten mit Eklampsie ausreichen könnten, ohne die Wirksamkeit zu gefährden.

Obwohl der Grund für den Erfolg der in Dhaka verwendeten Niedrigdosis-Therapie dem niedrigen Body-Mass-Index der Bevölkerung zugeschrieben wurde, haben mehrere andere Studien an anderen Orten mit unterschiedlichen Dosierungen und unterschiedlicher Gewichtsverteilung ebenfalls unterschiedliche Erfolge verzeichnet. Daher reicht ein kleiner Body-Mass-Index (BMI) allein möglicherweise nicht aus, um das ganze Phänomen zu erklären. Einige Behörden haben auch gezeigt, dass es keinen Zusammenhang zwischen Behandlungsversagen und dem BMI der Patienten gibt. oder mit Serummagnesiumspiegeln. Eine systematische Überprüfung in Nigeria im Jahr 2016 bestätigte die Tatsache, dass es keine Studien gab, die die niedrigste wirksame Dosis von MgSO4 zur Behandlung von Präeklampsie/Eklampsie gezeigt hatten. Eine andere systematische Übersichtsarbeit empfahl auch weitere Studien, um die minimale wirksame Dosis von MgSO4 für die Behandlung von Präeklampsie/Eklampsie zu ermitteln. Daher ist jedes Regime, das minimale Kosten und Nebenwirkungen mit sich bringt; und gleichzeitig so wirksam sein wie die derzeit verabreichten Dosen, wird einen großen Beitrag dazu leisten, die Herausforderungen der Erschwinglichkeit des Medikaments und seiner Nebenwirkungen zu verringern. Vor diesem Hintergrund wird diese Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit einer niedrigeren Dosis von MgSO4 bei Patienten mit schwerer Präeklampsie und Eklampsie mit der der Pritchard-Kur bei unserer weiblichen Population zu vergleichen, um sie zur Anwendung zu empfehlen, wenn Die Wirksamkeit ist vergleichbar.

Hintergrund der Studie Die Studie wird in der Abteilung Geburtshilfe und Gynäkologie des Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Bundesstaat Ebonyi, Südosten, Nigeria, durchgeführt. Die Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie ist eine der klinischen Abteilungen des Krankenhauses. Es gibt 52 geburtshilfliche Bettenplätze, einschließlich vorgeburtlicher und nachgeburtlicher Stationen. Die Abteilung besteht aus fünf Teams, die in jeweils zwei Einheiten unterteilt sind. Jede Einheit ist mit mindestens zwei Beratern besetzt. Niedergelassene Ärzte werden verteilt, um alle Einheiten abzudecken. Die Abteilung betreibt Geburtskliniken, die von den Fachärzten und niedergelassenen Ärzten geleitet werden und von Hebammen und anderem Gesundheitspersonal unterstützt werden. Vorgeburtliche Kunden werden täglich an jedem Wochentag gebucht und erhalten Berater entsprechend den Einheiten/Teams, die jeden Tag die vorgeburtliche Klinik betreiben. Die durchschnittliche Buchung für Geburtsvorbereitungen liegt bei etwa 4.200 Kunden pro Jahr, während die Gesamtzahl der Besuche in Geburtskliniken durchschnittlich 21.000 pro Jahr beträgt, mit einer durchschnittlichen jährlichen Entbindungsrate von 3.100. Die Abteilung hat Protokolle für das Management spezifischer Fälle erstellt, die internationalen Best Practices entsprechen und in den Geburtsstationen, der Geburtsabteilung und der Unfall- und Notfallstation des Krankenhauses ausgehängt sind. Diese Protokolle dienen als Leitfaden, da die Patientenversorgung immer noch individuell ist.

Bei Fällen von schwerer Präeklampsie und Eklampsie sieht das Abteilungsprotokoll vor, den Patienten zu stabilisieren und auf dem schnellsten Weg zu entbinden, obwohl in bestimmten Fällen von schwerer Präeklampsie Überlegungen angestellt werden können, das Wachstum des Fötus für ein oder zwei Wochen zu ermöglichen, vorausgesetzt, die mütterliche und fetale klinische Entwicklung und Laborparameter sind stabil. Einer der Schritte, die während der Stabilisierungsphase unternommen werden, ist die Verabreichung von MgSO4, um Anfälle oder deren Wiederauftreten zu vermeiden. Das am häufigsten verwendete MgSO4-Regime in der Abteilung ist das Pritchard-Regime, bei dem MgSO4 als intravenöse Aufsättigungsdosis von 4 g über 10 Minuten verabreicht wird, während 5 g intramuskulär in jeden Gesäßstatim verabreicht werden. Dann werden 5 g MgSO4 alle 4 Stunden intramuskulär verabreicht, bis 24 Stunden nach der Entbindung oder 24 Stunden nach dem letzten Krampfanfall, je nachdem, was später eintritt, sofern keine Anzeichen einer Toxizität der vorherigen Dosis festgestellt werden. Dies wird gewählt, weil es weniger Personal für die Verwaltung und Überwachung der Patienten erfordert.

Studienpopulation Die in diese Studie aufzunehmenden Teilnehmer sind Frauen mit schwerer Präeklampsie und Eklampsie, die in der Studieneinrichtung aufgenommen und behandelt werden und die Einschlusskriterien erfüllen. Bei allen Patienten wird eine detaillierte Anamnese erhoben und eine gründliche Untersuchung durchgeführt. Relevante Untersuchungen, die Blutgruppe und Rhesustyp, großes Blutbild, Thrombozytenzahl, Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests, Gerinnungsprofil und Urinanalyse auf Proteinurie umfassen, werden durchgeführt.

Bestimmung der Stichprobengröße Die minimale Stichprobengröße wird anhand der statistischen Formel für das Design der Nichtunterlegenheitsstudie bestimmt.

N = 2 × [Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = Anzahl der Patienten pro Gruppe Z = die standardmäßige normale Abweichung für eine ein- oder zweiseitige Studie, normalerweise auf 1,96 festgelegt .

d0 = klinisch akzeptable Äquivalenzspanne, die auf 0,05 festgelegt wird P = Anteil der Patienten in beiden Armen, die nach der Verabreichung von MgSO4 aus einer früheren verwandten Studie Krampfanfälle entwickelten (0,2)50 α = Typ-I-Fehler = ≤5 % β = Typ II Fehler = ≤ 20 % N = 2 × (1,96 + 0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Dies repräsentiert die Anzahl der Patienten pro Gruppe. Zwanzig Prozent dieser Mindeststichprobengröße werden hinzugefügt, um Abnutzungen zu korrigieren, die im Laufe der Studie auftreten können. Die endgültige Stichprobengröße in jedem Arm der Studie beträgt nun 60.

Auswahl der Teilnehmer Die Teilnehmer werden mittels computergenerierter Zufallszahlen von einem Statistiker unter Verwendung der Software Research Randomizer® randomisiert. Mit dieser Software werden sechzig Zahlen zufällig aus einem Pool von einhundertzwanzig Zahlen (1-120) generiert und diese Zahlen werden der Gruppe A (niedrige Dosis) zugeordnet, während die restlichen sechzig Zahlen automatisch der Gruppe B zugeordnet werden ( Pritchard).

Gruppe A: erhält 4 g 20 %iges intravenöses (i. V.) MgSO4 (Magphate®) verabreicht über 10 Minuten, gefolgt von 3 g 50 % intramuskulärem (i. M.) MgSO4 in jedem Gesäßstatim. Dann werden Erhaltungsdosen von 2,5 g 50 % MgSO4 verabreicht, die intramuskulär 4 Stunden lang für 24 Stunden verabreicht werden, für Teilnehmer mit schwerer Präeklampsie und für 24 Stunden nach der Entbindung oder nach dem letzten Anfall, je nachdem, was zuletzt auftritt, für Teilnehmer mit Eklampsie (niedrige Dosis Regime).

Gruppe B: erhält eine Aufsättigungsdosis von 4 g 20 % MgSO4 i.v. über 10 Minuten, gefolgt von 5 g 50 % MgSO4 i.m. in jede Gesäßbacke. Erhaltungsdosen werden als 5 g 50 %iges MgSO4 i.m. 4 Stunden abwechselnd im Gesäß bis 24 Stunden bei Patienten mit Eklampsie und für 24 Stunden nach der Entbindung oder nach dem letzten Anfall, je nachdem, was später eintritt, bei Patienten mit Eklampsie verabreicht (Pritchard-Schema).

Diese Nummern (1-120) werden auf braune Umschläge beschriftet und ein Zettel mit der Aufschrift „Low Dose“ oder „Pritchard“ mit dem jeweiligen Medikament entsprechend in diese Umschläge gesteckt und versiegelt. Alle Umschläge werden in einem Schließfach aufbewahrt, das allen Mitgliedern des Forschungsteams zugänglich gemacht wird. Die Teilnehmer werden während des Beratungsgesprächs darüber informiert, was das Medikament für sie bewirken soll und welche Nebenwirkungen möglich sind, aber sie wissen nicht, zu welchem ​​Arm der Studie sie gehören (einfache Verblindung).

Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung fortlaufende Studiennummern und der entsprechende nummerierte undurchsichtige versiegelte Umschlag wird dann den Studienkohorten zugewiesen.

Arzneimittelverabreichung Teilnehmern, die dem niedrig dosierten Arm zugeteilt wurden, wird eine Aufsättigungsdosis Magnesiumsulfat beginnend mit 4 g 20 % MgSO4 i.m. über 10 Minuten durch den Forscher/Assistenten verabreicht, gefolgt von 3 g 50 % MgSO4 i.m. in jedem Gesäßstatim. Darauf folgt die intramuskuläre Verabreichung von 2,5 g 50 % MgSO4 4 stündlich abwechselnd in das Gesäß für 24 Stunden bei Patienten mit schwerer Präeklampsie und für 24 Stunden nach der Entbindung oder dem letzten Anfall, je nachdem, was später bei Patienten mit Eklampsie eintritt. Für diejenigen, die das Prichard-Schema erhalten, wird die Aufsättigungsdosis als 4 g 20 % I.V. verabreicht. über 10 Minuten, gefolgt von 5 g 50 % MgSO4 i.m. in jede Gesäßbacke. Dies wird dann bei Patienten mit schwerer Präeklampsie für 24 Stunden und für Kohorten mit Eklampsie für 24 Stunden nach der Entbindung oder dem letzten Krampf, je nachdem, was später eintritt, durch 5 g 50 % MgSO4 i.M. 4 stündlich aufrechterhalten. Die Vitalfunktionen der Teilnehmer werden vor der MgSO4-Verabreichung überprüft. Die Toxizität wird ebenfalls wie zuvor beschrieben überprüft. Wenn festgestellt wird, dass die Erhaltungsdosis bei einer der Patientinnen aufgrund ihres klinischen Zustands oder des Vorhandenseins von Anzeichen einer Toxizität kontraindiziert ist, werden diese Teilnehmer von der Studie ausgeschlossen. .

Überwachung Die Teilnehmer werden klinisch auf Anzeichen von Toxizität überwacht. Dies erfolgt durch Überprüfung des tiefen Sehnenreflexes, der vorhanden sein sollte, der Atemfrequenz, die nicht weniger als 16 Zyklen pro Minute betragen sollte, und der stündlichen Urinabgabe, die mindestens 30 ml pro Stunde betragen sollte. Für jeden Patienten mit MgSO4 wird ein Gramm Calciumgluconat zur Verfügung gestellt, das im Falle einer Toxizität gegeben werden soll. Für diejenigen, die während der niedrigen Dosis fit sind, werden 2 g 20% ​​MgSO4 intravenös über 10 Minuten verabreicht, während der Patient auf das Pritchard-Regime umgestellt wird. Es wird auch nach anderen Ursachen für Krampfanfälle gesucht. Wenn einer der Teilnehmer der Pritchard-Behandlung anschlägt, werden ihr 2 g 20 %iges MgSO4 intravenös über 10 Minuten verabreicht, während die Frau erneut auf andere mögliche Ursachen für Krampfanfälle untersucht wird.

Statistische Analyse Die Daten werden gesammelt, tabelliert und dann statistisch analysiert unter Verwendung der Statistikpaket für Sozialwissenschaften (SPSS) (IBM) Software (Version 22, Chicago, USA). Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt, während kategoriale Variablen als Zahlen und Prozentsätze dargestellt werden. Der Chi-Quadrat-Test wird zum Vergleich zwischen Gruppen qualitativer Variablen verwendet, während der normale Z-Test, das Risikoverhältnis und das Konfidenzintervall bei 95 % zum Vergleich zwischen Gruppen quantitativer Variablen verwendet werden. Ein Unterschied mit einem p-Wert

Ethische Erwägung Die ethische Freigabe wurde von der Forschungs- und Ethikkommission des Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria, eingeholt. Vor der Aufnahme in die Studie wird von jedem Teilnehmer eine unterschriebene schriftliche Einwilligung eingeholt. Den Teilnehmern wird zu verstehen gegeben, dass eine Ablehnung der Teilnahme keine Auswirkungen darauf hat, dass sie eine angemessene Versorgung erhält. Den Teilnehmern wird zugesichert, dass ihre Identität vom Ermittler vertraulich behandelt wird.