Lavdosis magnesiumsulfat versus standard pritchard-regime til behandling af svær præeklampsi/eklampsi

Introduktion Præeklampsi komplicerer 5-7 % af alle graviditeter globalt. Hospitalsbaserede undersøgelser i Nigeria har dog rapporteret rater på mellem 1,2 % og 6,3 %, mens en undersøgelse i Abakaliki registrerede 0,99 % for svær præeklampsi og 0,76 % for eklampsi. Alvorlig præeklampsi og eclampsia er forbundet med øget morbiditet og mortalitet hos mødre og perinatal. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anslår, at omkring 63.000 mødredødsfald sker årligt som følge af præeklampsi/eklampsi og tilhørende komplikationer, hvor 98% af disse dødsfald sker i udviklingslande. Perinatale uønskede udfald skyldes sædvanligvis præmaturitet forbundet med for tidlig fødsel, såvel som intrauterin fosterdød som følge af intrauterin vækstrestriktion og placentaabruption. Tidlig anerkendelse kombineret med hurtig håndtering er derfor ofte påkrævet for et godt moder- og perinatalt resultat.

Den endelige behandling for svær præeklampsi eller eklampsi er levering af moderkagen. Hos berørte kvinder afhænger positive moder- og perinatale udfald af, at kvinden har rettidig adgang til en behandlingspakke, som omfatter effektiv indlæggelsesovervågning, optimal timing af fødslen, tilstedeværelse af dygtig ledsager ved fødslen og administration af antihypertensiv såvel som antikonvulsiv behandling. Af alle de antiepileptika, der er blevet afprøvet i behandlingen af ​​præeklampsi og eklampsi, er magnesiumsulfat (MgSO4) blevet etableret som det foretrukne antikonvulsive middel både til forebyggelse af kramper ved svær præeklampsi og til forebyggelse af tilbagevendende kramper ved eclampsia. Det har vist sig at være overlegent i forhold til diazepam, phenytoin og lytisk cocktail (en blanding af chlorpromazin, promethazin og pethidin) med hensyn til at reducere forekomsten af ​​eklamptisk kramper og den tilhørende morbiditet og mortalitet. Det har også gavnlige effekter på fostre, idet det reducerer risikoen for lav Apgar-score i 1. og 5. minut, risikoen for hjerneblødning samt behovet for intubation og indlæggelse på nyfødte intensivafdelinger.

Magnesiumsulfat tilhører klassen af ​​elektrolytter mod dysrhythmics. Det er en steril, ikke-pyrogen koncentreret opløsning af magnesiumsulfatheptahydrat i vand til injektion. Det administreres intravenøst ​​(IV) eller intramuskulært (IM) som et elektrolyttilskud eller antikonvulsivt middel. Det er blevet vurderet til at være det mest effektive, sikre og billige antikonvulsive lægemiddel til præeklampsi og eclampsia. Selvom virkningsmekanismen ikke er fuldstændigt forstået, er flere hypoteser blevet fremsat for at forklare dens gavnlige virkninger hos patienter med præeklampsi og eclampsia. Disse omfatter dilatation af cerebrale blodkar, hvilket reducerer cerebral iskæmi, blokering af N-methyl-D-aspartat-receptorerne i hjernen og forårsager også perifer vasodilatation. På trods af dets tilslutning fra W.H.O. og dens udbredte tilgængelighed er MgSO4 stadig underudnyttet og forkert administreret i mange indstillinger med lav ressource. Dette er blevet opdaget at skyldes en række udbyderfaktorer og kompleksiteten af ​​behandlingsregimer, der anvendes.

De mest almindeligt anvendte MgSO4-kure er dem, der gives intramuskulært og/eller intravenøst ​​fra diagnosen svær præeklampsi og eclampsia til 24 timer efter fødslen eller efter sidste anfaldsepisode, alt efter hvad der indtræffer senere. Selvom disse regimer har vist sig at være effektive, involverer de administration af store doser af lægemidlet. Dette fører sædvanligvis til høje behandlingsomkostninger for de berørte patienter såvel som vanskeligheder med at overvåge sådanne patienter for lægemiddeltoksicitet (som omfatter neurologisk underskud og hjertestop), især i udviklingslande, hvor arbejdskraft og faciliteter er begrænsede. Derfor er der blevet gjort adskillige forsøg på enten at forkorte administrationsvarigheden eller reducere doseringen af ​​MgSO4 med det formål at opnå optimal effekt, samtidig med at lægemidlets bivirkninger og omkostningerne til behandling reduceres. Disse omfatter dem, hvor startdosis og vedligeholdelsesdoser blev reduceret i mængder; dem, der involverer reduktion af vedligeholdelsesdosis til 12 timer, og dem, der involverer kun at give startdosis. Ingen særlig kur er generelt blevet vedtaget som den mindste effektive dosis, selvom flere lavere doser har vist sig at være effektive. På grund af deres effektivitet, som er blevet påvist over tid, er det blevet foreslået, at lavere doser af MgSO4 kan være tilstrækkelige til profylakse til patienter med svær præeklampsi samt behandling for dem med eclampsia, uden at det går ud over effektiviteten.

Selvom årsagen til succesen registreret med lavdosisregimet, der blev brugt i Dhaka, blev tilskrevet befolkningens lave kropsmasseindeks, har flere andre undersøgelser andre steder med varierende doser og forskellig vægtfordeling også registreret varierende grader af succes. Derfor er et lille kropsmasseindeks (BMI) måske ikke alene nok til at forklare hele fænomenet. Nogle myndigheder har også vist, at der ikke er nogen sammenhæng mellem behandlingssvigt og patienternes BMI. eller med serummagnesiumniveauer. En systematisk gennemgang i Nigeria i 2016 understøttede det faktum, at der ikke var nogen undersøgelser, der havde vist den laveste effektive dosis af MgSO4 til at håndtere præeklampsi/eklampsi. En anden systematisk gennemgang anbefalede også yderligere undersøgelser for at identificere den minimale effektive dosis af MgSO4 til håndtering af præeklampsi/eklampsi. Derfor, enhver kur, der vil involvere minimale omkostninger og bivirkninger; og samtidig være lige så effektive som de nuværende doser, der indgives, vil det i høj grad reducere udfordringerne med hensyn til overkommeligheden af ​​lægemidlet og dets bivirkninger. Det er på denne baggrund, at denne undersøgelse udføres for at sammenligne effektiviteten af ​​en lavere dosis af MgSO4 hos patienter med svær præeklampsi og eklampsi med virkningen af ​​Pritchards kur blandt vores kvindepopulation med henblik på at anbefale det til brug, hvis effektiviteten er fundet at være sammenlignelig.

Undersøgelsesbaggrund Undersøgelsen vil blive udført på Obstetric and Gynecology divisionen på Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, South-east, Nigeria. Afdelingen for Obstetrik og Gynækologi er en af ​​de kliniske afdelinger på hospitalet. Der er 52 obstetriske sengepladser inklusive svangre- og postnatale afdelinger. Afdelingen har fem teams, som er underopdelt i to enheder hver. Hver enhed er bemandet med mindst to konsulenter. Fastboende læger er fordelt til at dække alle enheder. Afdelingen driver svangreklinikker, der ledes af konsulenterne og fastboende læger, assisteret af jordemødre og andre sundhedsarbejdere. Svangerskabsklienter bookes dagligt på hver ugedag og tildeles konsulenter i henhold til de enheder/team, der driver svangreklinik hver dag. Den gennemsnitlige fødselsbooking er omkring 4.200 kunder om året, mens den samlede fødselsklinik er i gennemsnit 21.000 om året med en gennemsnitlig årlig leveringsrate på 3.100. Afdelingen har etableret protokoller til håndtering af konkrete sager, som er i overensstemmelse med international bedste praksis, og som vises på fødeafdelingerne, svangreafdelingen og sygehusets skadestue. Disse protokoller tjener som vejledninger, da patientbehandling stadig er individualiseret.

For tilfælde af svær præeklampsi og eklampsi er afdelingsprotokollen at stabilisere patienten og levere den mest hurtige vej, selvom overvejelser kan tages i visse tilfælde af svær præeklampsi for at tillade fostervækst i en eller to uger forudsat at moder- og fosteret er klinisk og laboratorieparametre er stabile. Et af de trin, der tages i stabiliseringsperioden, er administration af MgSO4 for at undgå anfald eller dets gentagelse. Den mest almindeligt anvendte MgSO4-kur i afdelingen er Pritchard-kuren, hvor MgSO4 gives som intravenøs ladningsdosis på 4g over 10 minutter, mens 5g administreres intramuskulært i hver baldestatim. Derefter administreres 5 g MgSO4 intramuskulært hver 4. time indtil 24 timer efter fødslen eller 24 timer efter den sidste anfaldsepisode, alt efter hvad der indtræffer senere, forudsat at der ikke er nogen tegn på toksicitet fra den tidligere dosis. Dette er valgt, fordi det indebærer mindre mandskab til administration og overvågning af patienterne.

Undersøgelsespopulation Deltagere, der skal inkluderes i denne undersøgelse, vil være kvinder med svær præeklampsi og eclampsia, som vil blive indlagt og behandlet på undersøgelsesfaciliteten, som opfylder inklusionskriterierne. Der vil blive indhentet detaljeret anamnese, og der vil blive foretaget en grundig undersøgelse af alle patienter. Der vil blive udført relevante undersøgelser, som omfatter blodgruppe og Rhesus-type, fuldstændig blodtælling, blodpladetal, leverfunktionstest, nyrefunktionstest, koagulationsprofil og urinanalyse for proteinuri.

Bestemmelse af prøvestørrelse Minimumsprøvestørrelsen vil blive bestemt ved hjælp af statistisk formel for design af non-inferiority-studie.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = antal patienter pr. gruppe Z = standard normal afvigelse for en en- eller tosidet undersøgelse, normalt sat til 1,96 .

d0 = klinisk acceptabel ækvivalensmargin, som vil blive sat til 0,05 P = andel af patienter i begge arme, som udviklede kramper efter administration af MgSO4 fra en tidligere relateret undersøgelse (0,2)50 α = type I fejl = ≤5% β = type II fejl =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Dette vil repræsentere antallet af patienter pr. gruppe. Tyve procent af denne minimumsprøvestørrelse vil blive tilføjet for at korrigere for eventuelle nedslidninger, der kan forekomme i løbet af undersøgelsen. Den endelige stikprøvestørrelse på hver arm af undersøgelsen vil nu være 60.

Deltagerudvælgelse Deltagerne vil blive randomiseret ved hjælp af en computergenereret tilfældige tal, af en statistiker, ved hjælp af softwaren Research Randomizer®. Ved at bruge denne software vil tres numre blive tilfældigt genereret fra en pulje på hundrede og tyve numre (1-120), og disse numre vil blive tildelt gruppe A (lav dosis), mens de resterende tres numre automatisk vil blive tildelt gruppe B ( Pritchard).

Gruppe A: vil modtage 4g 20% ​​intravenøs (I.V.) MgSO4 (Magphate®) givet over 10 minutter, efterfulgt af 3g 50% intramuskulær (I.M.) MgSO4 i hver baldestatim. Derefter vil vedligeholdelsesdoser blive givet som 2,5 g 50 % MgSO4 administreret intramuskulært 4 timer i 24 timer, til dem med svær præeklampsi og i 24 timer efter fødslen eller efter sidste anfaldsepisode, alt efter hvad der indtræffer sidst, for deltagere med eclampsia (lav dosis). kur).

Gruppe B: vil modtage ladningsdosis som 4 g 20 % MgSO4 I.V. over 10 minutter, efterfulgt af 5 g 50 % MgSO4 I.M. i hver balde. Vedligeholdelsesdoser vil blive givet som 5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 timer i alternerende balde indtil 24 timer for patienter med eclampsia og i 24 timer efter fødslen eller efter sidste anfald, alt efter hvad der indtræffer senere, for patienter med eclampsia (Pritchard-regimen).

Disse numre (1-120) vil blive indskrevet på brune konvolutter, og et stykke papir med inskriptionen 'lav dosis' eller 'Pritchard' vil blive anbragt med det respektive lægemiddel tilsvarende inde i disse konvolutter og forseglet. Alle konvolutterne vil blive opbevaret i et skab, der vil være tilgængeligt for alle medlemmer af forskerholdet. Deltagerne vil blive bedt om at vide, hvad stoffet er beregnet til at gøre for dem under rådgivningssessionen og de mulige bivirkninger, men vil ikke vide, hvilken arm af undersøgelsen de tilhører (enkeltblænding).

Deltagere, der opfylder inklusionskriterierne, efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular, vil blive tildelt sekventielle undersøgelsesnumre, og den tilsvarende nummererede uigennemsigtige forseglede kuvert vil derefter blive tildelt undersøgelseskohorterne.

Lægemiddeladministration Deltagere, der er allokeret til lavdosis-armen, indlæsningsdosis af magnesiumsulfat vil blive administreret startende med 4g 20% ​​MgSO4 I.M. over 10 minutter af forskeren/assistenten, efterfulgt af 3g 50% MgSO4 I.M. i hver baldestatim. Dette vil derefter blive efterfulgt af administration af 2,5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 time i alternativ balde i 24 timer, for patienter med svær præeklampsi og i 24 timer efter fødslen eller sidste anfald, alt efter hvad der indtræffer senere for patienter med eclampsia. For dem, der er på Prichard-kuren, vil startdosis blive givet som 4 g 20 % I.V. over 10 minutter, efterfulgt af 5 g 50 % MgSO4 I.M. i hver balde. Dette vil derefter blive opretholdt med 5 g 50 % I.M. MgSO4 4 hver time i 24 timer for patienter med svær præeklampsi og i 24 timer efter fødslen eller sidste kramper, alt efter hvad der indtræffer senere, for kohorter med eclampsia. Deltageres vitale tegn vil blive kontrolleret før MgSO4 administration. Toksicitet vil også blive kontrolleret for som tidligere skitseret. Hvis vedligeholdelsesdosis viser sig at være kontraindiceret hos nogen af ​​patienterne baseret på hendes kliniske status eller tilstedeværelse af tegn på toksicitet, vil sådanne deltagere blive udelukket fra undersøgelsen. .

Overvågning Deltagerne vil blive overvåget klinisk for tegn på toksicitet. Dette vil blive gjort ved at kontrollere for dyb senerefleks, som bør være til stede, respirationsfrekvens, som ikke bør være mindre end 16 cyklusser i minuttet, og urinproduktion pr. time, som bør være mindst 30 ml i timen. Et gram calciumgluconat vil blive givet til hver patient på MgSO4, der skal gives i tilfælde af toksicitet. For dem, der passer, mens de er på den lave dosis, vil 2g 20% ​​MgSO4 blive administreret intravenøst ​​over 10 minutter, mens patienten konverteres til Pritchard-kuren. Der vil også blive søgt efter andre årsager til kramper. Hvis nogen af ​​deltagerne på Pritchard-kuren passer, vil hun få 2 g 20 % MgSO4 intravenøst ​​over 10 minutter, mens hun revurderer kvinden for andre mulige årsager til kramper.

Statistisk analyse Data vil blive indsamlet, tabuleret og derefter statistisk analyseret ved hjælp af den statistiske pakke for samfundsvidenskab (SPSS) (IBM) software (version 22, Chicago USA). Kontinuerlig variabel vil blive præsenteret som middel ± standardafvigelse (SD), mens kategoriske variable vil blive præsenteret som tal og procenter. Chi-square test vil blive brugt til sammenligning mellem grupper af kvalitative variable, mens normal z-test, risikoforhold og konfidensinterval på 95% vil blive brugt til sammenligning mellem grupper af kvantitative variable. En forskel med en p-værdi

Etiske overvejelser Etisk godkendelse blev opnået fra forsknings- og etikudvalget på Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria. Et underskrevet skriftligt samtykke vil blive indhentet fra hver deltager før rekruttering til undersøgelsen. Deltagerne vil blive gjort til at forstå, at afvisning af deltagelse ikke vil have nogen konsekvenser for, at hun får tilstrækkelig pleje. Deltagerne vil være sikret, at deres identitet vil blive holdt fortrolig af efterforskeren.