Sulfate de magnésium à faible dose par rapport au régime de Pritchard standard dans la prise en charge de la prééclampsie/éclampsie sévère

Introduction La prééclampsie complique 5 à 7 % de toutes les grossesses dans le monde. Cependant, des études en milieu hospitalier au Nigeria ont rapporté des taux variant entre 1,2 % et 6,3 %, tandis qu'une étude à Abakaliki a enregistré 0,99 % pour la prééclampsie sévère et 0,76 % pour l'éclampsie. La prééclampsie sévère et l'éclampsie sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité maternelles et périnatales. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime qu'environ 63 000 décès maternels surviennent chaque année à cause de la prééclampsie/éclampsie et des complications associées, 98 % de ces décès survenant dans les pays en développement. Les effets indésirables périnatals sont généralement dus à la prématurité associée à un accouchement prématuré, ainsi qu'à la mort fœtale intra-utérine due à un retard de croissance intra-utérin et à un décollement placentaire. Par conséquent, une reconnaissance précoce, associée à une prise en charge rapide, est souvent nécessaire pour de bons résultats maternels et périnatals.

Le traitement définitif de la prééclampsie sévère ou de l'éclampsie est l'expulsion du placenta. Chez les femmes touchées, les résultats maternels et périnatals positifs dépendent de l'accès rapide de la femme à un ensemble de traitements comprenant une surveillance efficace des patients hospitalisés, un moment optimal de l'accouchement, la présence d'un accoucheur qualifié à la naissance et l'administration d'un traitement antihypertenseur et anticonvulsif. De tous les anticonvulsivants qui ont été essayés dans la prise en charge de la prééclampsie et de l'éclampsie, le sulfate de magnésium (MgSO4) a été établi comme l'anticonvulsivant de choix à la fois pour la prévention des convulsions dans la prééclampsie sévère et pour la prévention des convulsions récurrentes dans l'éclampsie. Il s'est avéré supérieur au diazépam, à la phénytoïne et au cocktail lytique (un mélange de chlorpromazine, de prométhazine et de péthidine) pour réduire la survenue de convulsions éclamptiques et la morbidité et la mortalité maternelles associées. Il a également des effets bénéfiques sur les fœtus, réduisant les risques de faibles scores d'Apgar à la 1ère et à la 5ème minute, le risque d'hémorragie cérébrale, ainsi que la nécessité d'une intubation et d'une admission dans les unités de soins intensifs néonatals.

Le sulfate de magnésium appartient à la classe des électrolytes anti-dysrrythmiques. Il s'agit d'une solution concentrée stérile et apyrogène de sulfate de magnésium heptahydraté dans de l'eau pour injection. Il est administré par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM) comme régénérateur d'électrolytes ou anticonvulsivant. Il a été jugé être le médicament anticonvulsivant le plus efficace, le plus sûr et le moins cher pour la pré-éclampsie et l'éclampsie. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement compris, plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ses effets bénéfiques chez les patients atteints de prééclampsie et d'éclampsie. Ceux-ci comprennent la dilatation des vaisseaux sanguins cérébraux réduisant ainsi l'ischémie cérébrale, le blocage des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate dans le cerveau et provoquant également une vasodilatation périphérique. Cependant, malgré son approbation par le W.H.O. et sa disponibilité généralisée, le MgSO4 est encore sous-utilisé et mal administré dans de nombreux contextes à faibles ressources. On a découvert que cela était dû à un certain nombre de facteurs liés au prestataire et à la complexité des schémas thérapeutiques utilisés.

Les régimes de MgSO4 les plus couramment utilisés sont ceux administrés par voie intramusculaire et/ou intraveineuse à partir du diagnostic de prééclampsie et d'éclampsie sévères jusqu'à 24 heures après l'accouchement ou après le dernier épisode convulsif, selon la dernière éventualité. Bien que ces régimes se soient avérés efficaces, ils impliquent l'administration de fortes doses de médicament. Cela conduit généralement à un coût élevé du traitement pour les patients concernés ainsi qu'à des difficultés de surveillance de ces patients pour la toxicité des médicaments (qui comprennent un déficit neurologique et un arrêt cardiaque), en particulier dans les pays en développement où la main-d'œuvre et les installations sont limitées. Par conséquent, plusieurs tentatives ont été faites soit pour raccourcir la durée d'administration, soit pour réduire la dose de MgSO4 dans le but d'atteindre une efficacité optimale, tout en réduisant les effets secondaires du médicament et le coût de la prise en charge. Il s'agit notamment de ceux dans lesquels la dose de charge et les doses d'entretien ont été réduites en quantité ; celles impliquant une réduction de la dose d'entretien à 12 heures et celles impliquant l'administration de la dose de charge uniquement. Aucun régime particulier n'a été généralement adopté comme dose minimale efficace, bien que plusieurs doses plus faibles se soient avérées efficaces. En raison de leur efficacité qui a été démontrée au fil du temps, il a été suggéré que des doses plus faibles de MgSO4 pourraient suffire pour la prophylaxie des patientes atteintes de prééclampsie sévère ainsi que pour le traitement de celles atteintes d'éclampsie, sans compromettre l'efficacité.

Bien que la raison du succès enregistré avec le régime à faible dose utilisé à Dhaka ait été attribuée au faible indice de masse corporelle de la population, plusieurs autres études dans d'autres endroits avec des dosages variables et une répartition du poids différente ont également enregistré des degrés de succès variables. Par conséquent, un petit indice de masse corporelle (IMC) à lui seul peut ne pas suffire à expliquer l'ensemble du phénomène. Certaines autorités ont également montré qu'il n'y avait pas d'association entre les échecs thérapeutiques et l'IMC des patients. ou avec des taux sériques de magnésium. Une revue systématique au Nigeria en 2016 a soutenu le fait qu'aucune étude n'avait démontré la dose efficace la plus faible de MgSO4 pour gérer la prééclampsie/éclampsie. Une autre revue systématique a également recommandé d'autres études pour identifier la dose minimale efficace de MgSO4 pour la prise en charge de la prééclampsie/éclampsie. Par conséquent, tout régime qui impliquera un coût et des effets secondaires minimes ; et en même temps être aussi efficace que les doses actuelles administrées, contribuera grandement à réduire les défis liés à l'abordabilité du médicament et à ses effets secondaires. C'est dans ce contexte que cette étude est menée pour comparer l'efficacité d'une dose plus faible de MgSO4 chez des patientes présentant une pré-éclampsie et une éclampsie sévères à celle du régime de Pritchard dans notre population de femmes en vue de recommander son utilisation si l'efficacité s'avère comparable.

Contexte de l'étude L'étude sera réalisée à la division d'obstétrique et de gynécologie de l'hôpital universitaire fédéral Alex Ekwueme, Abakaliki, État d'Ebonyi, sud-est, Nigéria. Le département d'obstétrique et de gynécologie est l'un des départements cliniques de l'hôpital. Il y a 52 lits d'obstétrique, y compris les services prénatals et postnatals. Le département compte cinq équipes qui sont subdivisées en deux unités chacune. Chaque unité est composée d'au moins deux consultants. Les médecins résidents sont répartis pour couvrir toutes les unités. Le département gère des cliniques prénatales gérées par des consultants et des médecins résidents, assistés de sages-femmes et d'autres agents de santé. Les clientes prénatales sont réservées quotidiennement tous les jours de la semaine et se voient attribuer des consultants en fonction des unités/équipes qui gèrent la clinique prénatale chaque jour. La réservation prénatale moyenne est d'environ 4 200 clientes par an, tandis que la fréquentation totale des cliniques prénatales est en moyenne de 21 000 par an, avec un taux d'accouchement annuel moyen de 3 100. Le département a établi des protocoles de prise en charge des cas spécifiques conformes aux meilleures pratiques internationales, et affichés dans les salles de travail, le service prénatal et l'unité des accidents et des urgences de l'hôpital. Ces protocoles servent de guides car la prise en charge des patients reste individualisée.

Pour les cas de prééclampsie grave et d'éclampsie, le protocole du service consiste à stabiliser la patiente et à accoucher par la voie la plus rapide, bien que des considérations puissent être prises dans certains cas de prééclampsie grave pour permettre la croissance fœtale pendant une ou deux semaines à condition que les cliniques maternelles et fœtales et les paramètres de laboratoire sont stables. L'une des mesures prises pendant la période de stabilisation est l'administration de MgSO4 afin d'éviter les crises ou leur récidive. Le régime de MgSO4 le plus couramment utilisé dans le service est le régime de Pritchard dans lequel le MgSO4 est administré sous forme de dose de charge intraveineuse de 4 g sur 10 minutes, tandis que 5 g sont administrés par voie intramusculaire dans chaque statim fessier. Ensuite, 5 g de MgSO4 sont ensuite administrés par voie intramusculaire toutes les 4 heures jusqu'à 24 heures après l'accouchement ou 24 heures après le dernier épisode convulsif, selon la dernière éventualité, à condition qu'aucun signe de toxicité de la dose précédente ne soit noté. Ceci est choisi parce qu'il implique moins de main-d'œuvre pour l'administration et le suivi des patients.

Population de l'étude Les participantes à inclure dans cette étude seront des femmes atteintes de prééclampsie sévère et d'éclampsie qui seront admises et prises en charge dans l'établissement d'étude et qui répondent aux critères d'inclusion. Des antécédents détaillés seront obtenus et un examen approfondi sera effectué sur tous les patients. Les investigations pertinentes, qui comprennent le groupe sanguin et le type Rhésus, la formule sanguine complète, la numération plaquettaire, les tests de la fonction hépatique, les tests de la fonction rénale, le profil de coagulation et l'analyse d'urine pour la protéinurie, seront effectuées.

Détermination de la taille de l'échantillon La taille minimale de l'échantillon sera déterminée à l'aide d'une formule statistique pour la conception de l'étude de non-infériorité.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = nombre de patients par groupe Z = écart normal standard pour une étude unilatérale ou bilatérale, généralement fixé à 1,96 .

d0 = marge d'équivalence cliniquement acceptable qui sera fixée à 0,05 P = proportion de patients dans les deux bras qui ont développé des convulsions suite à l'administration de MgSO4 d'une étude précédente liée (0,2)50 α = erreur de type I = ≤ 5 % β = type II erreur =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Cela représentera le nombre de patients par groupe. Vingt pour cent de cette taille minimale d'échantillon seront ajoutés pour corriger toute attrition qui pourrait survenir au cours de l'étude. La taille finale de l'échantillon sur chaque bras de l'étude sera désormais de 60.

Sélection des participants Les participants seront randomisés au moyen d'un nombre aléatoire généré par ordinateur, par un statisticien, à l'aide du logiciel Research Randomizer®. À l'aide de ce logiciel, soixante numéros seront générés aléatoirement à partir d'un pool de cent vingt numéros (1-120) et ces numéros seront attribués au groupe A (faible dose) tandis que les soixante numéros restants seront automatiquement attribués au groupe B ( Prichard).

Groupe A : recevra 4 g de MgSO4 intraveineux (I.V.) à 20 % (Magphate®) administré en 10 minutes, suivi de 3 g de MgSO4 intramusculaire (I.M.) à 50 % dans chaque statim fessier. Ensuite, des doses d'entretien seront administrées sous forme de 2,5 g de MgSO4 à 50 % administrées par voie intramusculaire toutes les 4 heures pendant 24 heures, pour les personnes atteintes de prééclampsie sévère et pendant 24 heures après l'accouchement ou après le dernier épisode convulsif, selon la dernière éventualité, pour les participants atteints d'éclampsie (faible dose régime).

Groupe B : recevra une dose de charge de 4 g de MgSO4 à 20 % I.V. pendant 10 minutes, suivi de 5g de MgSO4 à 50% I.M. dans chaque fesse. Les doses d'entretien seront administrées à raison de 5 g de MgSO4 à 50 % par voie intramusculaire toutes les 4 heures dans la fesse alternée jusqu'à 24 heures pour les patientes atteintes d'éclampsie et pendant 24 heures après l'accouchement ou après la dernière crise, selon la dernière éventualité, pour les patientes atteintes d'éclampsie (régime de Pritchard).

Ces numéros (1-120) seront inscrits sur des enveloppes brunes et un morceau de papier avec l'inscription « faible dose » ou « Pritchard » sera placé avec le médicament respectif à l'intérieur de ces enveloppes et scellé. Toutes les enveloppes seront conservées dans un casier qui sera rendu accessible à tous les membres de l'équipe de recherche. Les participants seront amenés à savoir ce que le médicament est censé faire pour eux pendant la séance de conseil et les effets secondaires possibles, mais ne sauront pas à quel bras de l'étude ils appartiennent (simple aveugle).

Les participants, qui répondent aux critères d'inclusion, ayant signé le formulaire de consentement éclairé, se verront attribuer des numéros d'étude séquentiels et l'enveloppe scellée opaque numérotée correspondante sera ensuite attribuée aux cohortes d'étude.

Administration du médicament Aux participants affectés au bras à faible dose, la dose de charge de sulfate de magnésium sera administrée en commençant par 4 g de MgSO4 à 20 % par voie intramusculaire pendant 10 minutes par le chercheur/assistant, suivi de 3 g de MgSO4 à 50 % par voie intramusculaire dans chaque statim fessier. Ceci sera ensuite suivi par l'administration de 2,5 g de MgSO4 à 50 % par voie intramusculaire toutes les 4 heures dans la fesse alternée pendant 24 heures, pour les patientes atteintes de prééclampsie sévère et pendant 24 heures après l'accouchement ou la dernière crise, selon la dernière éventualité pour les patientes atteintes d'éclampsie. Pour ceux qui suivent le régime Prichard, la dose de charge sera administrée à 4 g de 20 % I.V. pendant 10 minutes, suivi de 5g de MgSO4 à 50% I.M. dans chaque fesse. Celle-ci sera ensuite maintenue par 5 g de MgSO4 à 50 % I.M. toutes les 4 heures pendant 24 heures pour les patientes atteintes de prééclampsie sévère et pendant 24 heures après l'accouchement ou la dernière convulsion, selon la dernière éventualité, pour les cohortes atteintes d'éclampsie. Les signes vitaux des participants seront vérifiés avant l'administration de MgSO4. La toxicité sera également vérifiée comme indiqué précédemment. Si la dose d'entretien s'avère contre-indiquée chez l'un des patients en raison de son état clinique ou de la présence de signes de toxicité, ces participants seront exclus de l'étude. .

Surveillance Les participants seront surveillés cliniquement pour détecter des signes de toxicité. Cela se fera en vérifiant le réflexe tendineux profond qui doit être présent, la fréquence respiratoire qui ne doit pas être inférieure à 16 cycles par minute et le débit urinaire horaire qui doit être d'au moins 30 ml par heure. Un gramme de gluconate de calcium sera fourni pour chaque patient sous MgSO4 à donner en cas de toxicité. Pour ceux qui s'adaptent à la faible dose, 2 g de MgSO4 à 20 % seront administrés par voie intraveineuse pendant 10 minutes pendant que le patient est converti au régime de Pritchard. D'autres causes de convulsion seront également recherchées. Si l'une des participantes au régime de Pritchard correspond, elle recevra 2 g de MgSO4 à 20 % par voie intraveineuse pendant 10 minutes tout en réévaluant la femme pour d'autres causes possibles de convulsions.

Analyse statistique Les données seront rassemblées, tabulées puis analysées statistiquement à l'aide du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) (IBM) (version 22, Chicago USA). La variable continue sera présentée sous forme de moyenne ± écart-type (SD), tandis que les variables catégorielles seront présentées sous forme de nombres et de pourcentages. Le test du chi carré sera utilisé pour la comparaison entre les groupes de variables qualitatives tandis que le test z normal, le risque relatif et l'intervalle de confiance à 95 % seront utilisés pour la comparaison entre les groupes de variables quantitatives. Une différence avec une p-value

Considération éthique L'autorisation éthique a été obtenue auprès du comité de recherche et d'éthique de l'hôpital universitaire fédéral Alex Ekwueme, Abakaliki, Nigeria. Un consentement écrit signé sera obtenu de chaque participant avant le recrutement dans l'étude. On fera comprendre aux participantes qu'une baisse de participation n'aura aucune conséquence sur l'obtention de soins adéquats. Les participants seront assurés que leur identité sera gardée confidentielle par l'investigateur.