Sulfato de Magnésio em Dose Baixa Versus Regime Pritchard Padrão no Manejo da Pré-eclâmpsia/Eclâmpsia Grave

Introdução A pré-eclâmpsia complica 5-7% de todas as gestações em todo o mundo. No entanto, estudos hospitalares na Nigéria relataram taxas variando entre 1,2% e 6,3%, enquanto um estudo em Abakaliki registrou 0,99% para pré-eclâmpsia grave e 0,76% para eclâmpsia. A pré-eclâmpsia grave e a eclâmpsia estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade materna e perinatal. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que cerca de 63.000 mortes maternas ocorrem anualmente por pré-eclâmpsia/eclâmpsia e complicações associadas, sendo que 98% dessas mortes ocorrem em países em desenvolvimento. Os resultados adversos perinatais são geralmente devidos à prematuridade associada ao parto prematuro, bem como à morte fetal intrauterina por restrição de crescimento intrauterino e descolamento prematuro da placenta. Portanto, o reconhecimento precoce, combinado com o manejo imediato, é muitas vezes necessário para um bom resultado materno e perinatal.

O tratamento definitivo para pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia é a expulsão da placenta. Em mulheres afetadas, os resultados maternos e perinatais positivos dependem do acesso oportuno da mulher a um pacote de tratamento que inclui monitoramento hospitalar eficaz, momento ideal do parto, presença de atendente qualificado no parto e administração de anti-hipertensivos e terapia anticonvulsiva. De todos os anticonvulsivantes que foram testados no manejo da pré-eclâmpsia e eclâmpsia, o sulfato de magnésio (MgSO4) foi estabelecido como o anticonvulsivante de escolha tanto para prevenção de convulsões na pré-eclâmpsia grave quanto para prevenção de convulsões recorrentes na eclâmpsia. Mostrou-se superior ao diazepam, fenitoína e coquetel lítico (uma mistura de clorpromazina, prometazina e petidina) na redução da ocorrência de convulsão eclâmptica e da morbidade e mortalidade materna associada. Também tem efeitos benéficos sobre os fetos, reduzindo os riscos de baixos índices de Apgar no 1º e 5º minutos, o risco de hemorragia cerebral, bem como a necessidade de intubação e internação em unidades de terapia intensiva neonatal.

O sulfato de magnésio pertence à classe dos eletrólitos antidisrítmicos. É uma solução concentrada estéril e apirogênica de sulfato de magnésio hepta-hidratado em água para injeção. É administrado pelas vias intravenosa (IV) ou intramuscular (IM) como um repositor eletrolítico ou anticonvulsivante. Foi considerado o fármaco anticonvulsivante mais eficaz, seguro e de baixo custo para pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Embora o mecanismo de ação não seja completamente compreendido, várias hipóteses foram levantadas para explicar seus efeitos benéficos em pacientes com pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Estes incluem dilatação dos vasos sanguíneos cerebrais, reduzindo assim a isquemia cerebral, bloqueio dos receptores de N-metil-D-aspartato no cérebro e também causando vasodilatação periférica. No entanto, apesar de seu endosso pela W.H.O. e sua ampla disponibilidade, o MgSO4 ainda é subutilizado e administrado incorretamente em muitos locais com poucos recursos. Descobriu-se que isso se deve a vários fatores do provedor e à complexidade dos regimes de tratamento usados.

Os esquemas de MgSO4 mais comumente usados ​​são aqueles administrados por via intramuscular e/ou intravenosa desde o diagnóstico de pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia até 24 horas após o parto ou após o último episódio de convulsão, o que ocorrer mais tarde. Embora esses regimes tenham se mostrado eficazes, eles envolvem a administração de grandes doses da droga. Isso geralmente leva a um alto custo de tratamento para os pacientes afetados, bem como dificuldades no monitoramento de tais pacientes quanto à toxicidade de drogas (que inclui déficit neurológico e parada cardíaca), especialmente em países em desenvolvimento, onde a mão de obra e as instalações são limitadas. Portanto, várias tentativas foram feitas para encurtar a duração da administração ou reduzir a dosagem de MgSO4 com o objetivo de alcançar a eficácia ideal, reduzindo os efeitos colaterais da droga e o custo do tratamento. Estes incluem aqueles em que a dose de ataque e as doses de manutenção foram reduzidas em quantidades; os que envolvem a redução da dose de manutenção para 12 horas e os que envolvem apenas a administração da dose de ataque. Nenhum regime particular foi geralmente adotado como a dose efetiva mínima, embora várias doses mais baixas tenham se mostrado eficazes. Devido à sua eficácia demonstrada ao longo do tempo, foi sugerido que doses mais baixas de MgSO4 podem ser suficientes para profilaxia de pacientes com pré-eclâmpsia grave, bem como tratamento para aquelas com eclâmpsia, sem comprometer a eficácia.

Embora a razão para o sucesso registrado com o regime de baixa dosagem usado em Dhaka tenha sido atribuída ao baixo índice de massa corporal da população, vários outros estudos em outros lugares com dosagens variadas e distribuição de peso diferente também registraram graus variados de sucesso. Portanto, o baixo índice de massa corporal (IMC) sozinho pode não ser suficiente para explicar todo o fenômeno. Algumas autoridades também demonstraram que não há associação entre as falhas do tratamento e o IMC dos pacientes. ou com níveis séricos de magnésio. Uma revisão sistemática na Nigéria em 2016 apoiou o fato de que não havia estudos que demonstrassem a menor dose eficaz de MgSO4 para controlar a pré-eclâmpsia/eclâmpsia. Outra revisão sistemática também recomendou mais estudos para identificar a dose efetiva mínima de MgSO4 para o manejo da pré-eclâmpsia/eclâmpsia. Portanto, qualquer regime que envolva custo mínimo e efeitos colaterais; e, ao mesmo tempo, ser tão eficaz quanto as doses atuais que estão sendo administradas, contribuirá muito para reduzir os desafios de acessibilidade do medicamento e de seus efeitos colaterais. É neste contexto que este estudo está sendo realizado para comparar a eficácia de uma dose mais baixa de MgSO4 em pacientes com pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia com o regime de Pritchard entre nossa população de mulheres com o objetivo de recomendá-lo para uso se a eficácia é comparável.

Histórico do estudo O estudo será realizado na divisão de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital Escolar da Universidade Federal Alex Ekwueme, Abakaliki, Estado de Ebonyi, Sudeste, Nigéria. O departamento de Obstetrícia e Ginecologia é um dos departamentos clínicos do hospital. Existem 52 vagas de leitos obstétricos, incluindo enfermarias de pré-natal e pós-natal. O departamento tem cinco equipes que são subdivididas em duas unidades cada. Cada unidade é operada por pelo menos dois consultores. Os médicos residentes são distribuídos para cobrir todas as unidades. O departamento administra clínicas pré-natais administradas por consultores e médicos residentes, assistidos por parteiras e outros profissionais de saúde. As clientes pré-natais são agendadas diariamente em todos os dias da semana e recebem consultores designados de acordo com as unidades/equipes que administram a clínica pré-natal todos os dias. A reserva pré-natal média é de cerca de 4.200 clientes por ano, enquanto o atendimento pré-natal total é em média de 21.000 por ano, com uma taxa média anual de entrega de 3.100. O departamento estabeleceu protocolos para o manejo de casos específicos que estão de acordo com as melhores práticas internacionais, e são exibidos nas enfermarias de trabalho de parto, enfermaria de pré-natal e unidade de emergência e emergência do hospital. Esses protocolos servem como guias, pois o atendimento ao paciente ainda é individualizado.

Para casos de pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia, o protocolo do departamento é estabilizar a paciente e realizar o parto pela via mais rápida, embora algumas considerações possam ser feitas em certos casos de pré-eclâmpsia grave para permitir o crescimento fetal por uma ou duas semanas, desde que as condições clínicas materno-fetais e os parâmetros laboratoriais são estáveis. Uma das providências tomadas durante o período de estabilização é a administração de MgSO4 para evitar crises ou sua recorrência. O regime de MgSO4 mais comumente usado no departamento é o regime de Pritchard, no qual o MgSO4 é administrado como uma dose de ataque intravenosa de 4g em 10 minutos, enquanto 5g são administrados por via intramuscular em cada nádega. Em seguida, 5g de MgSO4 são administrados por via intramuscular a cada 4 horas até 24 horas após o parto ou 24 horas após o último episódio de convulsão, o que ocorrer mais tarde, desde que nenhum sinal de toxicidade da dose anterior seja observado. Isso é escolhido porque envolve menos mão de obra para administração e monitoramento dos pacientes.

População do estudo As participantes a serem incluídas neste estudo serão mulheres com pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia que serão admitidas e tratadas nas instalações do estudo que atendem aos critérios de inclusão. A história detalhada será obtida e um exame completo será realizado em todos os pacientes. Serão realizadas investigações relevantes, que incluem grupo sanguíneo e tipo Rhesus, hemograma completo, contagem de plaquetas, testes de função hepática, testes de função renal, perfil de coagulação e análise de urina para proteinúria.

Determinação do tamanho da amostra O tamanho mínimo da amostra será determinado usando a fórmula estatística para desenho de estudo de não inferioridade.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = número de pacientes por grupo Z = o desvio normal padrão para um estudo de um ou dois lados, geralmente definido em 1,96 .

d0 = margem de equivalência clinicamente aceitável que será fixada em 0,05 P = proporção de pacientes em ambos os braços que desenvolveram convulsão após administração de MgSO4 de um estudo anterior relacionado (0,2)50 α = erro tipo I = ≤5% β = tipo II erro =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Isso representará o número de pacientes por grupo. Vinte por cento deste tamanho mínimo de amostra serão adicionados para corrigir quaisquer atritos que possam ocorrer no decorrer do estudo. O tamanho final da amostra em cada braço do estudo será agora de 60.

Seleção dos participantes Os participantes serão randomizados por meio de números aleatórios gerados por computador, por um estatístico, utilizando o software Research Randomizer®. Usando este software, sessenta números serão gerados aleatoriamente de um pool de cento e vinte números (1-120) e esses números serão atribuídos ao grupo A (dose baixa), enquanto os sessenta números restantes serão automaticamente atribuídos ao grupo B ( Pritchard).

Grupo A: receberá 4g de 20% de MgSO4 intravenoso (I.V.) (Magphate®) administrado em 10 minutos, seguido de 3g de 50% de MgSO4 intramuscular (I.M.) em cada nádega. Em seguida, as doses de manutenção serão administradas como 2,5g de MgSO4 a 50% administrado por via intramuscular a cada 4 horas por 24 horas, para aquelas com pré-eclâmpsia grave e por 24 horas após o parto ou após o último episódio de convulsão, o que ocorrer por último, para participantes com eclâmpsia (dose baixa regime).

Grupo B: receberá dose de ataque de 4g de MgSO4 20% I.V. durante 10 minutos, seguido de 5g de MgSO4 50% I.M. em cada nádega. As doses de manutenção serão administradas como 5g de MgSO4 50% I.M. 4 horas em nádegas alternadas até 24 horas para pacientes com eclâmpsia e por 24 horas após o parto ou após o último ataque, o que ocorrer mais tarde, para pacientes com eclâmpsia (regime Pritchard).

Esses números (1-120) serão inscritos em envelopes marrons e um pedaço de papel com a inscrição 'dose baixa' ou 'Pritchard' será colocado com o respectivo medicamento dentro desses envelopes e lacrado. Todos os envelopes serão guardados num cacifo que será acessível a todos os membros da equipa de investigação. Os participantes saberão o que o medicamento deve fazer por eles durante a sessão de aconselhamento e os possíveis efeitos colaterais, mas não saberão a qual braço do estudo eles pertencem (cego simples).

Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão, tendo assinado o formulário de consentimento informado, receberão números de estudo sequenciais e o envelope lacrado opaco numerado será então alocado para as coortes do estudo.

Administração de medicamentos Os participantes alocados para o braço de baixa dose, dose de ataque de sulfato de magnésio serão administrados começando com 4g de 20% MgSO4 I.M. durante 10 minutos pelo pesquisador/assistente, seguido de 3g de 50% MgSO4 I.M. em cada nádega. Isso será seguido pela administração de 2,5 g de 50% MgSO4 I.M. 4 horas em nádegas alternadas por 24 horas, para pacientes com pré-eclâmpsia grave e por 24 horas após o parto ou último ataque, o que ocorrer mais tarde para pacientes com eclâmpsia. Para aqueles no regime de Prichard, a dose de ataque será dada como 4g de 20% I.V. durante 10 minutos, seguido de 5g de MgSO4 50% I.M. em cada nádega. Isso será então mantido por 5g de 50% I.M. MgSO4 4 horas por 24 horas para pacientes com pré-eclâmpsia grave e por 24 horas após o parto ou última convulsão, o que ocorrer mais tarde, para coortes com eclâmpsia. Os sinais vitais dos participantes serão verificados antes da administração do MgSO4. A toxicidade também será verificada conforme descrito anteriormente. Se a dose de manutenção for contraindicada em qualquer um dos pacientes com base em seu estado clínico ou presença de sinais de toxicidade, tais participantes serão excluídos do estudo. .

Monitoramento Os participantes serão monitorados clinicamente quanto a sinais de toxicidade. Isso será feito verificando o reflexo do tendão profundo, que deve estar presente, a frequência respiratória que não deve ser inferior a 16 ciclos por minuto e a produção de urina de hora em hora, que deve ser de pelo menos 30 ml por hora. Um grama de gluconato de cálcio será fornecido para cada paciente em MgSO4 para ser administrado em caso de toxicidade. Para aqueles que se encaixam na dose baixa, 2g de MgSO4 a 20% serão administrados por via intravenosa durante 10 minutos, enquanto o paciente é convertido para o regime de Pritchard. Outras causas de convulsão também serão procuradas. Se qualquer uma das participantes do regime de Pritchard se encaixar, ela receberá 2g de MgSO4 a 20% por via intravenosa durante 10 minutos enquanto reavalia a mulher para outras possíveis causas de convulsão.

Análise estatística Os dados serão coligidos, tabulados e depois analisados ​​estatisticamente usando o pacote estatístico para software de ciências sociais (SPSS) (IBM) (versão 22, Chicago EUA). As variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média ± desvio padrão (DP), enquanto as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como números e porcentagens. O teste qui-quadrado será utilizado para comparação entre grupos de variáveis ​​qualitativas enquanto o teste z normal, razão de risco e intervalo de confiança a 95% serão utilizados para comparação entre grupos de variáveis ​​quantitativas. Uma diferença com um valor-p

Considerações éticas A aprovação ética foi obtida do comitê de pesquisa e ética do Hospital Universitário Federal Alex Ekwueme, Abakaliki, Nigéria. Um consentimento por escrito assinado será obtido de cada participante antes do recrutamento para o estudo. Os participantes serão levados a entender que recusar a participação não terá consequências na obtenção de cuidados adequados. Os participantes terão a garantia de que sua identidade será mantida em sigilo pelo investigador.