Pieniannoksinen magnesiumsulfaatti verrattuna Pritchardin standardihoitoon vaikean preeklampsian/eklampsian hoidossa

Johdanto Preeklampsia vaikeuttaa 5-7 % kaikista raskauksista maailmanlaajuisesti. Nigeriassa tehdyt sairaalapohjaiset tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet 1,2–6,3 prosentin osuuden, kun taas Abakalikissa tehdyssä tutkimuksessa kirjattiin 0,99 prosenttia vaikeaa preeklampsiaa ja 0,76 prosenttia eklampsiaa. Vaikea preeklampsia ja eklampsia liittyvät lisääntyneeseen äidin ja perinataalisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiseen. Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi, että noin 63 000 äidin kuolemaa tapahtuu vuosittain preeklampsiasta/eklampsiasta ja siihen liittyvistä komplikaatioista, ja 98 % näistä kuolemantapauksista tapahtuu kehitysmaissa. Perinataaliset haittavaikutukset johtuvat yleensä ennenaikaiseen synnytykseen liittyvästä ennenaikaisuudesta sekä kohdunsisäisen sikiön kuolemasta kohdunsisäisen kasvun rajoituksesta ja istukan irtoamisesta. Siksi varhainen tunnistaminen yhdistettynä nopeaan hoitoon on usein tarpeen hyvän äitiys- ja perinataalituloksen saavuttamiseksi.

Vaikean preeklampsian tai eklampsian lopullinen hoito on istukan synnyttäminen. Sairastuneilla naisilla positiiviset äidin ja perinataaliset tulokset riippuvat siitä, että naisella on ajoissa pääsy hoitopakettiin, joka sisältää tehokkaan potilasvalvonnan, synnytyksen optimaalisen ajoituksen, ammattitaitoisen hoitajan läsnäolon syntymän yhteydessä sekä verenpainetta ja kouristuksia estävän hoidon. Kaikista preeklampsian ja eklampsian hoidossa kokeiltuista kouristuslääkkeistä magnesiumsulfaatti (MgSO4) on todettu valituksi antikonvulsiiviseksi lääkkeeksi sekä kouristusten ehkäisyyn vaikeassa preeklampsiassa että toistuvien kouristusten ehkäisyssä eklampsiassa. Sen on osoitettu olevan parempi kuin diatsepaami, fenytoiini ja lyyttinen cocktail (klooripromatsiinin, prometatsiinin ja petidiinin seos) vähentämään eklamptisten kouristusten esiintymistä ja siihen liittyvää äitien sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Sillä on myös suotuisia vaikutuksia sikiöön, koska se vähentää alhaisten Apgar-pisteiden riskiä 1. ja 5. minuutin aikana, aivoverenvuodon riskiä sekä intuboinnin ja vastasyntyneiden tehohoitoyksiköille pääsyn tarvetta.

Magnesiumsulfaatti kuuluu elektrolyyttien luokkaan rytmihäiriölääkkeitä. Se on steriili, ei-pyrogeeninen tiivistetty liuos, jossa on magnesiumsulfaattiheptahydraattia injektionesteisiin käytettävässä vedessä. Sitä annetaan suonensisäisesti (IV) tai lihakseen (IM) elektrolyyttitasapainoaineena tai kouristuksia estävänä aineena. Se on arvioitu tehokkaimmaksi, turvallisimmaksi ja edullisimmaksi antikonvulsiiviseksi lääkkeeksi preeklampsiaan ja eklampsiaan. Vaikka vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä, useita hypoteeseja on esitetty selittämään sen hyödyllisiä vaikutuksia potilailla, joilla on preeklampsia ja eklampsia. Näitä ovat aivojen verisuonten laajentuminen, mikä vähentää aivoiskemiaa, N-metyyli-D-aspartaattireseptorien salpaus aivoissa ja aiheuttaa myös perifeeristä vasodilataatiota. Huolimatta siitä, että W.H.O. ja sen laaja saatavuus, MgSO4 on edelleen vajaakäytössä ja sitä hallinnoidaan väärin monissa vähäresursseissa. Tämän on havaittu johtuvan useista palveluntarjoajan tekijöistä ja käytettyjen hoito-ohjelmien monimutkaisuudesta.

Yleisimmin käytetyt MgSO4-hoito-ohjelmat ovat lihaksensisäisesti ja/tai suonensisäisesti annetut vaikean preeklampsian ja eklampsian diagnoosista 24 tuntia synnytyksen tai viimeisen kohtauksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin. Vaikka näiden hoito-ohjelmien on havaittu olevan tehokkaita, niihin sisältyy suurten lääkeannosten antaminen. Tämä johtaa yleensä korkeisiin hoitokustannuksiin sairastuneille potilaille sekä vaikeuksia seurata tällaisten potilaiden lääkemyrkyllisyyttä (joihin kuuluu neurologinen vajaus ja sydämenpysähdys), erityisesti kehitysmaissa, joissa työvoima ja tilat ovat rajalliset. Tästä syystä on tehty useita yrityksiä joko lyhentää annon kestoa tai pienentää MgS04:n annosta optimaalisen tehon saavuttamiseksi, samalla kun lääkkeen sivuvaikutuksia ja hoitokustannuksia pienennetään. Näihin kuuluvat sellaiset, joissa kyllästysannosta ja ylläpitoannoksia pienennettiin määrinä; ne, joihin liittyy ylläpitoannoksen pienentäminen 12 tuntiin, ja ne, joissa annetaan vain kyllästysannos. Mitään erityistä hoito-ohjelmaa ei ole yleisesti hyväksytty tehokkaaksi vähimmäisannokseksi, vaikka useat pienemmät annokset ovat osoittautuneet tehokkaiksi. Niiden tehokkuuden vuoksi, joka on osoitettu ajan myötä, on ehdotettu, että pienemmät MgSO4-annokset voivat riittää ennaltaehkäisyyn potilaille, joilla on vaikea preeklampsia, sekä potilaiden, joilla on eklampsia, tehoa vaarantamatta.

Vaikka syynä Dhakassa käytetyllä pieniannoksisella hoito-ohjelmalla saavutettuun menestykseen johtui väestön alhaisesta painoindeksistä, useat muutkin tutkimukset muissa paikoissa vaihtelevilla annoksilla ja erilaisella painojakaumalla ovat myös kirjaanneet vaihtelevan menestyksen. Siksi pieni painoindeksi (BMI) ei välttämättä yksin riitä selittämään koko ilmiötä. Jotkut viranomaiset ovat myös osoittaneet, että hoidon epäonnistumisen ja potilaiden BMI:n välillä ei ole yhteyttä. tai seerumin magnesiumtasoilla. Nigeriassa vuonna 2016 tehty systemaattinen katsaus tuki sitä tosiasiaa, että ei ollut tutkimuksia, jotka olisivat osoittaneet pienimmän tehokkaan MgSO4-annoksen preeklampsian/eklampsian hoitamiseksi. Toisessa systemaattisessa katsauksessa suositeltiin myös lisätutkimuksia MgSO4:n pienimmän tehokkaan annoksen määrittämiseksi preeklampsian/eklampsian hoidossa. Siksi kaikki hoito-ohjelmat, joihin liittyy mahdollisimman vähän kustannuksia ja sivuvaikutuksia; ja samalla olla yhtä tehokkaita kuin nykyiset annettavat annokset, auttaa merkittävästi vähentämään lääkkeen kohtuuhintaisuuteen ja sen sivuvaikutuksiin liittyviä haasteita. Tätä taustaa vasten tässä tutkimuksessa verrataan pienemmän MgSO4-annoksen tehoa potilailla, joilla on vaikea preeklampsia ja eklampsia Pritchardin hoitoon naisväestössämme, jotta voidaan suositella sen käyttöä, jos tehon on todettu olevan vertailukelpoinen.

Tutkimuksen tausta Tutkimus suoritetaan Alex Ekwuemen liittovaltion yliopistollisen opetussairaalan synnytys- ja gynekologian osastolla, Abakalikissa, Ebonyin osavaltiossa, Kaakkois-Nigeriassa. Synnytys- ja gynekologian osasto on yksi sairaalan kliinisistä osastoista. Synnytysvuodepaikkoja on 52, mukaan lukien synnytyksen ja synnytyksen jälkeiset osastot. Osastolla on viisi tiimiä, jotka on jaettu kahteen yksikköön. Jokaisessa yksikössä on vähintään kaksi konsulttia. Lääkäreitä on jaettu kattamaan kaikki yksiköt. Osastolla toimii konsulttien ja paikallislääkärien johtamia synnytysneuvoja, joita avustavat kätilöt ja muut terveydenhuollon työntekijät. Synnytysasiakkaita varataan päivittäin jokaisena arkipäivänä ja heille määrätään konsultteja synnytysneuvolaa päivittäin hoitavien yksiköiden/tiimien mukaan. Keskimääräinen synnytysvaraus on noin 4 200 asiakasta vuodessa, kun synnytysneuvolan käyntimäärä on keskimäärin 21 000 vuodessa ja vuotuinen synnytysaste on 3 100. Osastolla on laadittu kansainvälisten parhaiden käytäntöjen mukaiset erityistapausten hoitokäytännöt, jotka ovat esillä sairaalan synnytysosastoilla, synnytysosastolla sekä tapaturma- ja päivystysosastolla. Nämä protokollat ​​toimivat ohjeina, sillä potilaiden hoito on edelleen yksilöllistä.

Vaikean preeklampsian ja eklampsian tapauksissa osaston protokollana on stabiloida potilas ja synnyttää nopeinta reittiä pitkin, vaikka tietyissä vaikean preeklampsian tapauksissa voidaan ottaa huomioon sikiön kasvu yhden tai kahden viikon ajan edellyttäen, että äidin ja sikiön kliininen ja laboratorioparametrit ovat vakaat. Yksi stabilointijakson aikana toteutetuista vaiheista on MgS04:n antaminen kohtausten tai sen toistumisen välttämiseksi. Yleisimmin käytetty MgSO4-hoito osastolla on Pritchard-hoito, jossa MgSO4:a annetaan suonensisäisenä kyllästysannoksena 4 g 10 minuutin aikana, kun taas 5 g annetaan lihakseen jokaiseen pakaraan. Sitten 5 g MgS04:a annetaan lihakseen joka 4. tunti 24 tuntia synnytyksen jälkeen tai 24 tuntia viimeisen kohtausjakson jälkeen, sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin, edellyttäen, että edellisen annoksen myrkyllisyydestä ei havaita merkkejä. Tämä on valittu, koska se vaatii vähemmän työvoimaa potilaiden antamiseen ja seurantaan.

Tutkimuspopulaatio Tähän tutkimukseen osallistuvat naiset, joilla on vaikea preeklampsia ja eklampsia, jotka otetaan ja hoidetaan tutkimuslaitoksessa ja jotka täyttävät osallistumiskriteerit. Kaikille potilaille kerätään yksityiskohtainen historia ja perusteellinen tutkimus. Asiaankuuluvat tutkimukset, kuten veriryhmä ja reesustyyppi, täydellinen verenkuva, verihiutaleiden määrä, maksan toimintakokeet, munuaisten toimintakokeet, hyytymisprofiili ja virtsan analyysi proteinurian varalta, tehdään.

Otoskoon määrittäminen Vähimmäisotoskoko määritetään käyttämällä tilastollista kaavaa non-inferiority-tutkimuksen suunnittelua varten.

N = 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = potilaiden lukumäärä ryhmää kohden Z = yksi- tai kaksipuolisen tutkimuksen normaali normaalipoikkeama, yleensä 1,96 .

d0 = kliinisesti hyväksyttävä ekvivalenssimarginaali, joka asetetaan arvoon 0,05 P = niiden potilaiden osuus molemmissa käsissä, joille kehittyi kouristuksia MgSO4:n antamisen jälkeen aikaisemmasta aiheeseen liittyvästä tutkimuksesta (0,2) 50 α = tyypin I virhe = ≤5 % β = tyyppi II virhe = ≤ 20 % N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2 (1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Tämä edustaa potilaiden määrää ryhmää kohti. 20 prosenttia tästä vähimmäisotoskoosta lisätään, jotta voidaan korjata tutkimuksen aikana mahdollisesti ilmeneviä kulumia. Lopullinen otoskoko kussakin tutkimuksen haarassa on nyt 60.

Osallistujien valinta Tilastotyöntekijä satunnaistetaan osallistujat tietokoneella luotujen satunnaislukujen avulla Research Randomizer® -ohjelmistolla. Tämän ohjelmiston avulla kuusikymmentä numeroa luodaan satunnaisesti sadankahdenkymmenen numeron (1-120) joukosta ja nämä numerot määritetään ryhmään A (pieni annos), kun taas loput kuusikymmentä numeroa määrätään automaattisesti ryhmään B ( Pritchard).

Ryhmä A: saavat 4 g 20 % suonensisäistä (I.V.) MgS04:a (Magphate®) annettuna 10 minuutin aikana, minkä jälkeen 3 g 50 % lihaksensisäistä (I.M.) MgS04:a jokaiseen pakaraan. Tämän jälkeen ylläpitoannoksia annetaan 2,5 g 50 % MgSO4 lihakseen annettuna 4 tunnin välein 24 tunnin ajan potilaille, joilla on vaikea preeklampsia ja 24 tuntia synnytyksen tai viimeisen kohtauksen jälkeen, sen mukaan kumpi tapahtuu viimeksi, osallistujille, joilla on eklampsia (pieni annos hoito-ohjelma).

Ryhmä B: saa latausannoksen 4 g 20 % MgS04 IV. 10 minuutin aikana, minkä jälkeen 5 g 50 % MgS04 I.M. jokaiseen pakaraan. Ylläpitoannokset annetaan 5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 tunnin välein vuorotellen pakaraan 24 tunnin ajan potilaille, joilla on eklampsia, ja 24 tuntia synnytyksen jälkeen tai viimeisen sovituksen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin, potilaille, joilla on eklampsia (Pritchard-hoito).

Nämä numerot (1-120) kirjoitetaan ruskeisiin kirjekuoriin, ja paperi, jossa on merkintä "pieni annos" tai "Pritchard", asetetaan vastaavan lääkkeen kanssa näiden kirjekuorien sisään ja suljetaan. Kaikki kirjekuoret säilytetään kaapissa, joka on kaikkien tutkimusryhmän jäsenten saatavilla. Osallistujat saavat tietää, mitä lääkkeen on tarkoitus tehdä heille neuvonnan aikana ja mahdolliset sivuvaikutukset, mutta he eivät tiedä, mihin tutkimuksen osaan he kuuluvat (yksittäissokeutus).

Osallistujille, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen, annetaan peräkkäiset tutkimusnumerot ja vastaava numeroitu läpinäkymätön sinetöity kirjekuori jaetaan sitten tutkimuskohorteille.

Lääkkeiden anto Tutkija/avustaja antaa pieniannoksiseen ryhmään, kyllästysannoksen magnesiumsulfaattia jaetut osallistujat aloittaen 4 g:lla 20 % MgS04 I.M. 10 minuutin aikana, minkä jälkeen 3 g 50 % MgS04 I.M. jokaiseen pakaraan. Tämän jälkeen annetaan 2,5 g 50-prosenttista MgS04:a I.M. 4 tunnin välein vuorotellen pakaraan 24 tunnin ajan potilaille, joilla on vaikea preeklampsia, ja 24 tunnin ajan synnytyksen tai viimeisen kohtauksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin potilailla, joilla on eklampsia. Prichard-hoitoa saaville aloitusannos annetaan 4 g 20 % suonensisäisesti. 10 minuutin aikana, minkä jälkeen 5 g 50 % MgS04 I.M. jokaiseen pakaraan. Tämän jälkeen tätä ylläpidetään 5 g:lla 50-prosenttista I.M.MgS04:ää 4 tunnissa 24 tunnin ajan potilailla, joilla on vaikea preeklampsia, ja 24 tunnin ajan synnytyksen tai viimeisen kouristuksen jälkeen, kumpi tahansa tapahtuu myöhemmin, eklampsiaa sairastaville kohorteille. Osallistujien elintoiminnot tarkistetaan ennen MgSO4:n antamista. Myös myrkyllisyys tarkistetaan, kuten aiemmin on kuvattu. Jos ylläpitoannoksen todetaan olevan vasta-aiheinen jollakin potilaalla hänen kliinisen tilansa tai toksisuusoireiden vuoksi, tällaiset osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta. .

Seuranta Osallistujia seurataan kliinisesti toksisuuden merkkien varalta. Tämä tehdään tarkistamalla syvän jännerefleksi, jonka tulisi olla läsnä, hengitystiheys, jonka tulee olla vähintään 16 sykliä minuutissa, ja tunnin virtsan eritys, jonka tulee olla vähintään 30 ml tunnissa. Jokaiselle potilaalle annetaan yksi gramma kalsiumglukonaattia MgSO4:lla myrkyllisyyden sattuessa. Niille, jotka sopivat pienellä annoksella, annetaan 2 g 20 % MgSO4:a suonensisäisesti 10 minuutin aikana, kun potilas siirtyy Pritchard-hoitoon. Myös muita kouristuksen syitä etsitään. Jos joku Pritchard-hoitoa saaneista osallistujista sopii, hänelle annetaan 2 g 20-prosenttista MgSO4:a suonensisäisesti 10 minuutin aikana, samalla kun naista arvioidaan uudelleen muiden mahdollisten kouristuksen syiden varalta.

Tilastollinen analyysi Tiedot kootaan, taulukoidaan ja analysoidaan sitten tilastollisesti käyttämällä yhteiskuntatieteiden tilastopakettia (SPSS) (IBM) (versio 22, Chicago USA). Jatkuva muuttuja esitetään keskiarvona ± keskihajonta (SD), kun taas kategorialliset muuttujat esitetään numeroina ja prosentteina. Khi-neliötestiä käytetään vertailuun kvalitatiivisten muuttujien ryhmien välillä, kun taas normaalia z-testiä, riskisuhdetta ja luottamusväliä 95 %:ssa käytetään vertailuun kvantitatiivisten muuttujien ryhmien välillä. Ero p-arvon kanssa

Eettiset näkökohdat Eettinen hyväksyntä saatiin Alex Ekwuemen liittovaltion yliopistollisen opetussairaalan tutkimus- ja eettiseltä komitealta, Abakalikista, Nigeriasta. Jokaiselta osallistujalta hankitaan allekirjoitettu kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen ottamista. Osallistujat saatetaan ymmärtämään, että osallistumisen vähentäminen ei vaikuta riittävän hoidon saamiseen. Osallistujille varmistetaan, että tutkija pitää heidän henkilöllisyytensä luottamuksellisena.