Nízká dávka síranu hořečnatého versus standardní Pritchardův režim při léčbě těžké preeklampsie/eklampsie

Úvod Preeklampsie celosvětově komplikuje 5–7 % všech těhotenství. Nemocniční studie v Nigérii však uvádějí míru v rozmezí 1,2 % až 6,3 %, zatímco studie v Abakaliki zaznamenala 0,99 % u těžké preeklampsie a 0,76 % u eklampsie. Těžká preeklampsie a eklampsie jsou spojeny se zvýšenou mateřskou a perinatální morbiditou a mortalitou. Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že ročně dojde k asi 63 000 úmrtí matek na preeklampsii/eklampsii a související komplikace, přičemž 98 % těchto úmrtí se vyskytuje v rozvojových zemích. Perinatální nepříznivé výsledky jsou obvykle způsobeny nedonošením spojeným s předčasným porodem, stejně jako intrauterinním úmrtím plodu v důsledku omezení intrauterinního růstu a abrupce placenty. Pro dobrý mateřský a perinatální výsledek je proto často vyžadováno včasné rozpoznání v kombinaci s rychlou léčbou.

Definitivní léčbou těžké preeklampsie nebo eklampsie je porod placenty. U postižených žen závisí pozitivní mateřské a perinatální výsledky na tom, že žena má včasný přístup k léčebnému balíčku, který zahrnuje účinné monitorování na lůžku, optimální načasování porodu, přítomnost kvalifikovaného ošetřovatele u porodu a podávání antihypertenzní i antikonvulzivní terapie. Ze všech antikonvulziv, která byla vyzkoušena v léčbě preeklampsie a eklampsie, byl síran hořečnatý (MgSO4) zaveden jako antikonvulzivum volby jak pro prevenci křečí u těžké preeklampsie, tak pro prevenci opakujících se křečí u eklampsie. Bylo prokázáno, že je lepší než diazepam, fenytoin a lytický koktejl (směs chlorpromazinu, prometazinu a pethidinu) při snižování výskytu eklamptických křečí a s tím související morbidity a mortality matek. Má také příznivé účinky na plody, snižuje riziko nízkého Apgar skóre v 1. a 5. minutě, riziko mozkového krvácení a také nutnost intubace a přijetí na novorozenecké jednotky intenzivní péče.

Síran hořečnatý patří do třídy elektrolytových antidysrytmik. Jedná se o sterilní, nepyrogenní koncentrovaný roztok heptahydrátu síranu hořečnatého ve vodě na injekci. Podává se intravenózní (IV) nebo intramuskulární (IM) cestou jako doplněk elektrolytů nebo antikonvulzivum. Byl posouzen jako nejúčinnější, bezpečný a levný antikonvulzivní lék na preeklampsii a eklampsii. Ačkoli mechanismus účinku není zcela objasněn, bylo předloženo několik hypotéz vysvětlujících jeho příznivé účinky u pacientů s preeklampsií a eklampsií. Patří mezi ně dilatace mozkových krevních cév, čímž se snižuje mozková ischemie, blokáda N-methyl-D-aspartátových receptorů v mozku a také způsobuje periferní vazodilataci. Nicméně, navzdory jeho podpoře W.H.O. a jeho široké dostupnosti je MgSO4 stále nedostatečně využíván a nesprávně podáván v mnoha prostředích s nízkými zdroji. Bylo zjištěno, že je to způsobeno řadou faktorů poskytovatele a složitostí používaných léčebných režimů.

Nejčastěji používané režimy MgSO4 jsou ty, které se podávají intramuskulárně a/nebo intravenózně od diagnózy těžké preeklampsie a eklampsie do 24 hodin po porodu nebo po poslední záchvatové epizodě, podle toho, co nastane později. Ačkoli bylo zjištěno, že tyto režimy jsou účinné, zahrnují podávání velkých dávek léku. To obvykle vede k vysokým nákladům na léčbu pro postižené pacienty a také k obtížím při monitorování těchto pacientů kvůli toxicitě léků (které zahrnují neurologický deficit a srdeční zástavu), zejména v rozvojových zemích, kde jsou lidské síly a zařízení omezené. Bylo proto učiněno několik pokusů buď zkrátit dobu podávání nebo snížit dávkování MgS04 s cílem dosáhnout optimální účinnosti při současném snížení vedlejších účinků léku a nákladů na léčbu. Patří mezi ně ty, ve kterých byla nasycovací dávka a udržovací dávky sníženy v množství; ty zahrnují snížení udržovací dávky na 12 hodin a ty, které zahrnují pouze podání úvodní dávky. Žádný konkrétní režim nebyl obecně přijat jako minimální účinná dávka, ačkoli několik nižších dávek se ukázalo jako účinné. Vzhledem k jejich účinnosti, která byla prokázána v průběhu času, bylo navrženo, že nižší dávky MgS04 mohou stačit k profylaxi u pacientů s těžkou preeklampsií, stejně jako k léčbě pacientů s eklampsií, aniž by byla ohrožena účinnost.

Ačkoli důvod úspěchu zaznamenaného s režimem s nízkými dávkami používanými v Dháce byl připisován nízkému indexu tělesné hmotnosti populace, několik dalších studií na jiných místech s různými dávkami a různým rozložením hmotnosti také zaznamenalo různé stupně úspěchu. Proto malý index tělesné hmotnosti (BMI) sám o sobě nemusí stačit k vysvětlení celého jevu. Některé autority také prokázaly, že neexistuje žádná souvislost mezi selháním léčby a BMI pacientů. nebo s hladinami hořčíku v séru. Systematický přezkum v Nigérii v roce 2016 podpořil skutečnost, že neexistují žádné studie, které by prokázaly nejnižší účinnou dávku MgSO4 pro zvládnutí preeklampsie/eklampsie. Další systematický přehled také doporučil další studie k identifikaci minimální účinné dávky MgSO4 pro léčbu preeklampsie/eklampsie. Proto jakýkoli režim, který bude zahrnovat minimální náklady a vedlejší účinky; a současně být stejně účinný jako aktuálně podávané dávky, bude znamenat velký pokrok při snižování problémů s cenovou dostupností léku a jeho vedlejších účinků. Na tomto pozadí se provádí tato studie s cílem porovnat účinnost nižší dávky MgSO4 u pacientek s těžkou preeklampsií a eklampsií s účinností podle Pritchardova režimu mezi naší populací žen s cílem doporučit její použití, pokud bylo zjištěno, že účinnost je srovnatelná.

Pozadí studie Studie bude provedena v porodnické a gynekologické divizi Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, South-east, Nigérie. Gynekologicko-porodnické oddělení je jedním z klinických oddělení v nemocnici. K dispozici je 52 porodnických lůžek včetně předporodního a poporodního oddělení. Oddělení má pět týmů, z nichž každý je rozdělen do dvou jednotek. Každá jednotka je obsluhována minimálně dvěma konzultanty. Rezidentní lékaři jsou rozděleni tak, aby pokryli všechny jednotky. Oddělení provozuje prenatální kliniky řízené konzultanty a rezidentními lékaři, kterým pomáhají porodní asistentky a další zdravotničtí pracovníci. Předporodní klienti jsou objednáváni denně na každý týden a jsou jim přiděleni konzultanti podle jednotek/týmů provozujících předporodní poradnu každý den. Průměrná předporodní rezervace je asi 4 200 klientů ročně, přičemž celková návštěvnost prenatální kliniky je v průměru 21 000 ročně s průměrnou roční mírou porodů 3 100. Oddělení má zavedené protokoly pro řešení konkrétních případů, které jsou v souladu s mezinárodními osvědčenými postupy a jsou vystaveny na porodních odděleních, prenatálním oddělení a na úrazové jednotce nemocnice. Tyto protokoly slouží jako vodítka, protože péče o pacienty je stále individualizovaná.

Pro případy těžké preeklampsie a eklampsie je protokolem oddělení stabilizovat pacientku a porodit nejrychlejší cestou, i když v některých případech těžké preeklampsie je možné zvážit, aby se umožnil růst plodu po dobu jednoho nebo dvou týdnů za předpokladu, že klinicky matky a plodu a laboratorní parametry jsou stabilní. Jedním z kroků v období stabilizace je podávání MgSO4, aby se předešlo záchvatům nebo jejich opakování. Nejčastěji používaným režimem MgSO4 na oddělení je Pritchardův režim, ve kterém je MgSO4 podáván jako intravenózní nasycovací dávka 4 g po dobu 10 minut, zatímco 5 g je podáváno intramuskulárně do každého statimu do hýždě. Poté se intramuskulárně každé 4 hodiny podává 5 g MgS04 až do 24 hodin po porodu nebo 24 hodin po poslední epizodě záchvatu, podle toho, co nastane později, za předpokladu, že nejsou zaznamenány žádné známky toxicity z předchozí dávky. Toto je zvoleno proto, že vyžaduje méně lidské síly pro administraci a monitorování pacientů.

Populace ve studii Účastníky, kteří budou zahrnuti do této studie, budou ženy s těžkou preeklampsií a eklampsií, které budou přijaty a léčeny ve studijním zařízení, které splňují kritéria pro zařazení. U všech pacientů bude získána podrobná anamnéza a provedeno důkladné vyšetření. Budou provedena příslušná vyšetření, která zahrnují krevní skupinu a typ Rhesus, kompletní krevní obraz, počet krevních destiček, jaterní testy, testy funkce ledvin, koagulační profil a analýzu moči na proteinurii.

Určení velikosti vzorku Minimální velikost vzorku bude stanovena pomocí statistického vzorce pro návrh studie non-inferiority.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = počet pacientů na skupinu Z = standardní odchylka od normálu pro jednostrannou nebo oboustrannou studii, obvykle nastavená na 1,96 .

d0 = klinicky přijatelná hranice ekvivalence, která bude stanovena na 0,05 P = podíl pacientů v obou ramenech, u kterých se vyvinuly křeče po podání MgSO4 z předchozí související studie (0,2)50 α = chyba typu I = ≤ 5 % β = typ II chyba =≤ 20 % N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2 (1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Toto bude představovat počet pacientů na skupinu. Dvacet procent této minimální velikosti vzorku bude přidáno, aby se korigovalo jakékoli opotřebení, které se může objevit v průběhu studie. Konečná velikost vzorku na každém rameni studie bude nyní 60.

Výběr účastníků Účastníci budou randomizováni pomocí počítačem generovaných náhodných čísel statistikem pomocí softwaru Research Randomizer®. Pomocí tohoto softwaru bude náhodně vygenerováno šedesát čísel ze skupiny sto dvaceti čísel (1-120) a tato čísla budou přiřazena skupině A (nízká dávka), zatímco zbývajících šedesát čísel bude automaticky přiřazeno skupině B ( Pritchard).

Skupina A: bude dostávat 4 g 20% ​​intravenózního (I.V.) MgS04 (Magphate®) podaných během 10 minut, následované 3 g 50% intramuskulárního (I.M.) MgS04 do každé hýždě. Poté budou podávány udržovací dávky jako 2,5 g 50% MgSO4 podávané intramuskulárně 4 hodiny po dobu 24 hodin, u pacientů s těžkou preeklampsií a 24 hodin po porodu nebo po poslední epizodě záchvatu, podle toho, co nastane jako poslední, u účastníků s eklampsií (nízká dávka režim).

Skupina B: dostane úvodní dávku jako 4 g 20% ​​MgS04 I.V. během 10 minut, poté 5 g 50% MgS04 I.M. do každé hýždě. Udržovací dávky se budou podávat jako 5 g 50% MgS04 I.M. 4 hodiny do alternativních hýždí do 24 hodin u pacientů s eklampsií a po dobu 24 hodin po porodu nebo po posledním záchvatu, podle toho, co nastane později, u pacientů s eklampsií (Pritchardův režim).

Tato čísla (1-120) budou napsána na hnědých obálkách a do těchto obálek bude vložen papír s nápisem „nízká dávka“ nebo „Pritchard“ s příslušným lékem a zapečetěn. Všechny obálky budou uloženy ve skříňce, která bude přístupná všem členům výzkumného týmu. Účastníci budou během poradenského sezení informováni o tom, co pro ně má droga dělat, ao možných vedlejších účincích, ale nebudou vědět, do které větve studie patří (jednoduché zaslepení).

Účastníkům, kteří splňují kritéria zařazení a podepsali formulář informovaného souhlasu, budou přidělena pořadová čísla studií a odpovídající očíslovaná neprůhledná zapečetěná obálka bude poté přidělena studijním kohortám.

Podávání léku Účastníkům zařazeným do ramene s nízkou dávkou bude nasycovací dávka síranu hořečnatého podávána počínaje 4 g 20% ​​MgSO4 I.M. během 10 minut výzkumným pracovníkem/asistentem, poté budou následovat 3 g 50% MgSO4 I.M. do každého hýžďového statimu. Poté bude následovat podávání 2,5 g 50% MgS04 I.M. 4 hodiny do hýždě po dobu 24 hodin u pacientek s těžkou preeklampsií a po dobu 24 hodin po porodu nebo po posledním záchvatu, podle toho, co nastane později u pacientek s eklampsií. U pacientů s Prichardovým režimem bude nasycovací dávka podána jako 4 g 20% ​​I.V. během 10 minut, poté 5 g 50% MgS04 I.M. do každé hýždě. Toto bude udržováno 5 g 50% I.M. MgS04 4 hodiny po dobu 24 hodin u pacientů s těžkou preeklampsií a po dobu 24 hodin po porodu nebo poslední křeči, podle toho, co nastane později, u kohort s eklampsií. Před podáním MgSO4 budou zkontrolovány vitální funkce účastníků. Toxicita bude také kontrolována, jak bylo uvedeno výše. Pokud se zjistí, že udržovací dávka je u kterékoli z pacientek kontraindikována na základě jejího klinického stavu nebo přítomnosti známek toxicity, budou tito účastníci ze studie vyloučeni. .

Monitorování Účastníci budou klinicky sledováni na známky toxicity. To bude provedeno kontrolou hlubokého šlachového reflexu, který by měl být přítomen, dechové frekvence, která by neměla být nižší než 16 cyklů za minutu, a hodinového výdeje moči, který by měl být alespoň 30 ml za hodinu. Pro každého pacienta na MgSO4 bude poskytnut jeden gram glukonátu vápenatého, který bude podán v případě toxicity. Těm, kteří vyhovují nízké dávce, budou po dobu 10 minut intravenózně podány 2 g 20% ​​MgSO4, zatímco je pacient převeden na Pritchardův režim. Budou se hledat i další příčiny křečí. Pokud některá z účastnic Pritchardova režimu vyhovuje, budou jí podány 2 g 20% ​​MgSO4 intravenózně po dobu 10 minut, přičemž bude žena znovu vyhodnocena na další možné příčiny křečí.

Statistická analýza Data budou shromažďována, tabelována a poté statisticky analyzována pomocí softwaru statistického balíčku pro sociální vědy (SPSS) (IBM) (verze 22, Chicago USA). Spojitá proměnná bude prezentována jako průměr ± standardní odchylka (SD), zatímco kategorické proměnné budou prezentovány jako čísla a procenta. Pro srovnání mezi skupinami kvalitativních proměnných bude použit chí-kvadrát test, zatímco pro srovnání mezi skupinami kvantitativních proměnných bude použit normální z-test, poměr rizika a interval spolehlivosti na 95 %. Rozdíl s hodnotou p

Etické posouzení Etické schválení bylo získáno od výzkumné a etické komise Federální univerzitní fakultní nemocnice Alexe Ekwueme, Abakaliki, Nigérie. Před náborem do studie bude od každého účastníka získán podepsaný písemný souhlas. Účastníci budou seznámeni s tím, že odmítnutí účasti nebude mít žádné důsledky pro získání adekvátní péče. Účastníci budou mít jistotu, že jejich totožnost bude vyšetřovatelem utajena.