Solfato di magnesio a basso dosaggio rispetto al regime Pritchard standard nella gestione della preeclampsia/eclampsia grave

Introduzione La preeclampsia complica il 5-7% di tutte le gravidanze a livello globale. Tuttavia, studi ospedalieri in Nigeria hanno riportato tassi compresi tra l'1,2% e il 6,3%, mentre uno studio ad Abakaliki ha registrato lo 0,99% per la preeclampsia grave e lo 0,76% per l'eclampsia. La preeclampsia e l'eclampsia gravi sono associate ad un aumento della morbilità e della mortalità materna e perinatale. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che ogni anno si verifichino circa 63.000 decessi materni per preeclampsia/eclampsia e complicanze associate, con il 98% di questi decessi che si verificano nei paesi in via di sviluppo. Gli esiti avversi perinatali sono generalmente dovuti alla prematurità associata al parto pretermine, nonché alla morte intrauterina del feto per restrizione della crescita intrauterina e distacco della placenta. Pertanto, il riconoscimento precoce, combinato con una gestione tempestiva, è spesso necessario per un buon esito materno e perinatale.

Il trattamento definitivo per la preeclampsia grave o l'eclampsia è l'espulsione della placenta. Nelle donne affette, gli esiti materni e perinatali positivi dipendono dall'accesso tempestivo della donna a un pacchetto terapeutico che includa un efficace monitoraggio ospedaliero, tempi ottimali del parto, presenza di un assistente qualificato alla nascita e somministrazione di terapia antipertensiva e anticonvulsivante. Di tutti gli anticonvulsivanti che sono stati provati nella gestione della preeclampsia e dell'eclampsia, il solfato di magnesio (MgSO4) è stato stabilito come l'anticonvulsivante di scelta sia per la prevenzione delle convulsioni nella preeclampsia grave che per la prevenzione delle convulsioni ricorrenti nell'eclampsia. È stato dimostrato che è superiore al diazepam, alla fenitoina e al cocktail litico (una miscela di clorpromazina, prometazina e petidina) nel ridurre l'insorgenza di convulsioni eclamptiche e la morbilità e la mortalità materne associate. Ha anche effetti benefici sui feti, riducendo i rischi di bassi punteggi di Apgar nel 1° e 5° minuto, il rischio di emorragia cerebrale, nonché la necessità di intubazione e ricovero nelle unità di terapia intensiva neonatale.

Il solfato di magnesio appartiene alla classe dei farmaci antiaritmici elettrolitici. È una soluzione concentrata sterile, apirogena di solfato di magnesio eptaidrato in acqua per preparazioni iniettabili. Viene somministrato per via endovenosa (IV) o intramuscolare (IM) come reintegratore di elettroliti o anticonvulsivante. È stato giudicato il farmaco anticonvulsivante più efficace, sicuro ea basso costo per la preeclampsia e l'eclampsia. Sebbene il meccanismo d'azione non sia completamente compreso, sono state avanzate diverse ipotesi per spiegare i suoi effetti benefici nei pazienti con preeclampsia ed eclampsia. Questi includono la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali riducendo così l'ischemia cerebrale, il blocco dei recettori N-metil-D-aspartato nel cervello e causando anche vasodilatazione periferica. Tuttavia, nonostante la sua approvazione da parte dell'W.H.O. e la sua ampia disponibilità, MgSO4 è ancora sottoutilizzato e somministrato in modo errato in molti contesti con risorse limitate. Si è scoperto che ciò è dovuto a una serie di fattori del fornitore e alla complessità dei regimi di trattamento utilizzati.

I regimi di MgSO4 più comunemente utilizzati sono quelli somministrati per via intramuscolare e/o endovenosa dalla diagnosi di grave preeclampsia ed eclampsia fino a 24 ore dopo il parto o dopo l'ultimo episodio convulsivo, a seconda di quale evento si verifichi più tardi. Sebbene questi regimi siano risultati efficaci, comportano la somministrazione di grandi dosi del farmaco. Questo di solito porta ad alti costi di trattamento per i pazienti colpiti, nonché difficoltà nel monitorare tali pazienti per tossicità da farmaci (che includono deficit neurologico e arresto cardiaco), specialmente nei paesi in via di sviluppo dove la forza lavoro e le strutture sono limitate. Pertanto, sono stati fatti diversi tentativi per abbreviare la durata della somministrazione o ridurre il dosaggio di MgSO4 con l'obiettivo di ottenere un'efficacia ottimale, riducendo al contempo gli effetti collaterali del farmaco e il costo di gestione. Questi includono quelli in cui la dose di carico e le dosi di mantenimento sono state ridotte in quantità; quelli che comportano la riduzione della dose di mantenimento a 12 ore e quelli che comportano la sola somministrazione della dose di carico. Nessun regime particolare è stato generalmente adottato come dose minima efficace, sebbene diverse dosi inferiori si siano dimostrate efficaci. A causa della loro efficacia dimostrata nel tempo, è stato suggerito che dosi più basse di MgSO4 possono essere sufficienti per la profilassi dei pazienti con grave preeclampsia così come il trattamento per quelli con eclampsia, senza comprometterne l'efficacia.

Sebbene il motivo del successo registrato con il regime a basso dosaggio utilizzato a Dhaka sia stato attribuito al basso indice di massa corporea della popolazione, anche diversi altri studi in altri luoghi con dosaggi variabili e diversa distribuzione del peso hanno registrato vari gradi di successo. Pertanto, un piccolo indice di massa corporea (BMI) da solo potrebbe non essere sufficiente per spiegare l'intero fenomeno. Alcune autorità hanno anche dimostrato che non esiste alcuna associazione tra i fallimenti terapeutici e il BMI dei pazienti. o con i livelli sierici di magnesio. Una revisione sistematica in Nigeria nel 2016 ha confermato il fatto che non esistevano studi che avessero dimostrato la dose efficace più bassa di MgSO4 per gestire la preeclampsia/eclampsia. Un'altra revisione sistematica ha anche raccomandato ulteriori studi per identificare la dose minima efficace di MgSO4 per la gestione della preeclampsia/eclampsia. Pertanto, qualsiasi regime che comporti costi ed effetti collaterali minimi; e allo stesso tempo essere efficace quanto le attuali dosi somministrate, contribuirà notevolmente a ridurre le sfide dell'accessibilità economica del farmaco e quella dei suoi effetti collaterali. È in questo contesto che viene condotto questo studio per confrontare l'efficacia di una dose inferiore di MgSO4 in pazienti con grave preeclampsia ed eclampsia con quella del regime di Pritchard nella nostra popolazione femminile al fine di raccomandarne l'uso se l'efficacia risulta comparabile.

Sfondo dello studio Lo studio sarà condotto presso la divisione di ostetricia e ginecologia dell'Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, Sud-est, Nigeria. Il reparto di Ostetricia e Ginecologia è uno dei reparti clinici dell'ospedale. Ci sono 52 posti letto ostetrici compresi i reparti prenatale e postnatale. Il dipartimento ha cinque squadre suddivise in due unità ciascuna. Ogni unità è presidiata da almeno due consulenti. I medici residenti sono distribuiti per coprire tutte le unità. Il reparto gestisce ambulatori prenatali gestiti dai consultori e dai medici specializzandi, assistiti da ostetriche e altri operatori sanitari. Le clienti prenatali vengono prenotate giornalmente in ogni giorno della settimana e vengono assegnate ai consulenti in base alle unità/equipe che gestiscono la clinica prenatale ogni giorno. La prenotazione prenatale media è di circa 4.200 clienti all'anno, mentre la frequenza totale alla clinica prenatale è in media di 21.000 all'anno, con un tasso di parto medio annuo di 3.100. Il dipartimento ha stabilito protocolli per la gestione di casi specifici che sono in linea con le migliori pratiche internazionali e sono esposti nei reparti di lavoro, nel reparto prenatale e nel pronto soccorso dell'ospedale. Questi protocolli servono da guida poiché la cura del paziente è ancora individualizzata.

Per i casi di grave preeclampsia ed eclampsia, il protocollo dipartimentale prevede la stabilizzazione del paziente e il parto attraverso la via più rapida, sebbene in alcuni casi di grave preeclampsia si possano prendere in considerazione la possibilità di consentire la crescita fetale per una o due settimane, a condizione che le condizioni cliniche materne e fetali e i parametri di laboratorio sono stabili. Uno dei passi compiuti durante il periodo di stabilizzazione è la somministrazione di MgSO4 in modo da evitare convulsioni o il suo ripetersi. Il regime di MgSO4 più comunemente utilizzato nel dipartimento è il regime di Pritchard in cui MgSO4 viene somministrato come dose di carico endovenosa di 4 g in 10 minuti, mentre 5 g vengono somministrati per via intramuscolare in ciascuna stasi dei glutei. Quindi vengono somministrati per via intramuscolare 5 g di MgSO4 ogni 4 ore fino a 24 ore dopo il parto o 24 ore dopo l'ultimo episodio convulsivo, a seconda di quale evento si verifichi più tardi, a condizione che non si noti alcun segno di tossicità dalla dose precedente. Questo viene scelto perché comporta meno manodopera per la somministrazione e il monitoraggio dei pazienti.

Popolazione dello studio I partecipanti da includere in questo studio saranno donne con grave preeclampsia ed eclampsia che saranno ricoverate e gestite presso la struttura dello studio che soddisfano i criteri di inclusione. Verrà ottenuta una storia dettagliata e verrà effettuato un esame approfondito su tutti i pazienti. Verranno effettuate indagini pertinenti, che includono gruppo sanguigno e tipo Rhesus, emocromo completo, conta piastrinica, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, profilo di coagulazione e analisi delle urine per proteinuria.

Determinazione della dimensione del campione La dimensione minima del campione sarà determinata utilizzando la formula statistica per il disegno dello studio di non inferiorità.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = numero di pazienti per gruppo Z = la deviazione normale standard per uno studio a una o due code, solitamente fissata a 1,96 .

d0 = margine di equivalenza clinicamente accettabile che sarà fissato a 0,05 P = proporzione di pazienti in entrambi i bracci che hanno sviluppato convulsioni in seguito alla somministrazione di MgSO4 da uno studio correlato precedente (0,2)50 α = errore di tipo I = ≤5% β = tipo II errore =≤ 20% N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Questo rappresenterà il numero di pazienti per gruppo. Verrà aggiunto il venti percento di questa dimensione minima del campione per correggere eventuali attriti che possono verificarsi nel corso dello studio. La dimensione finale del campione su ciascun braccio dello studio sarà ora di 60 persone.

Selezione dei partecipanti I partecipanti saranno randomizzati mediante un numero casuale generato dal computer, da uno statistico, utilizzando il software Research Randomizer®. Utilizzando questo software, sessanta numeri verranno generati casualmente da un pool di centoventi numeri (1-120) e questi numeri verranno assegnati al gruppo A (bassa dose) mentre i restanti sessanta numeri verranno automaticamente assegnati al gruppo B ( Pritchard).

Gruppo A: riceverà 4 g di MgSO4 (Magphate®) al 20% per via endovenosa (I.V.) somministrato in 10 minuti, seguito da 3 g di MgSO4 al 50% per via intramuscolare (I.M.) in ciascuna stasi dei glutei. Quindi, le dosi di mantenimento saranno somministrate come 2,5 g di MgSO4 al 50% somministrate per via intramuscolare 4 ore per 24 ore, per quelle con grave preeclampsia e per 24 ore dopo il parto o dopo l'ultimo episodio convulsivo, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo, per i partecipanti con eclampsia (bassa dose regime).

Gruppo B: riceverà una dose di carico pari a 4 g di 20% MgSO4 I.V. in 10 minuti, seguito da 5 g di MgSO4 al 50% IM in ciascuna natica. Le dosi di mantenimento saranno somministrate come 5 g di MgSO4 al 50% IM 4 ore in glutei alternati fino a 24 ore per i pazienti con eclampsia e per 24 ore dopo il parto o dopo l'ultimo attacco, a seconda di quale evento si verifichi dopo, per i pazienti con eclampsia (regime di Pritchard).

Questi numeri (1-120) saranno scritti su buste marroni e un pezzo di carta con la scritta "dose bassa" o "Pritchard" sarà inserito con il rispettivo farmaco all'interno di queste buste e sigillato. Tutte le buste saranno conservate in un armadietto che sarà reso accessibile a tutti i membri del gruppo di ricerca. Ai partecipanti verrà fatto sapere cosa intende fare il farmaco per loro durante la sessione di consulenza e i possibili effetti collaterali, ma non sapranno a quale braccio dello studio appartengono (singolo cieco).

Ai partecipanti, che soddisfano i criteri di inclusione, dopo aver firmato il modulo di consenso informato, verranno assegnati numeri di studio sequenziali e la corrispondente busta sigillata opaca numerata verrà quindi assegnata alle coorti di studio.

Somministrazione del farmaco Ai partecipanti assegnati al braccio a basso dosaggio, verrà somministrata la dose di carico di solfato di magnesio iniziando con 4 g di MgSO4 al 20% IM per 10 minuti dal ricercatore/assistente, seguito da 3 g di MgSO4 al 50% IM in ciascuna stasi dei glutei. Questo sarà quindi seguito dalla somministrazione di 2,5 g di MgSO4 al 50% IM 4 ore a gluteo alternato per 24 ore, per i pazienti con preeclampsia grave e per 24 ore dopo il parto o l'ultimo attacco, a seconda di quale evento si verifichi più tardi per i pazienti con eclampsia. Per coloro che seguono il regime Prichard, la dose di carico sarà somministrata come 4 g di 20% I.V. in 10 minuti, seguito da 5 g di MgSO4 al 50% IM in ciascuna natica. Questo sarà quindi mantenuto da 5 g di 50% IM MgSO4 4 ore per 24 ore per i pazienti con preeclampsia grave e per 24 ore dopo il parto o l'ultima convulsione, a seconda di quale evento si verifichi dopo, per le coorti con eclampsia. I segni vitali dei partecipanti saranno controllati prima della somministrazione di MgSO4. Anche la tossicità verrà controllata come descritto in precedenza. Se la dose di mantenimento risulta controindicata in uno qualsiasi dei pazienti in base al suo stato clinico o alla presenza di segni di tossicità, tali partecipanti saranno esclusi dallo studio. .

Monitoraggio I partecipanti saranno monitorati clinicamente per segni di tossicità. Questo sarà fatto controllando il riflesso tendineo profondo che dovrebbe essere presente, la frequenza respiratoria che non dovrebbe essere inferiore a 16 cicli al minuto e la produzione oraria di urina che dovrebbe essere di almeno 30 ml all'ora. Verrà fornito un grammo di gluconato di calcio per ogni paziente sotto MgSO4 da somministrare in caso di tossicità. Per coloro che si adattano durante la dose bassa, 2 g di MgSO4 al 20% verranno somministrati per via endovenosa nell'arco di 10 minuti mentre il paziente viene convertito al regime Pritchard. Verranno ricercate anche altre cause di convulsioni. Se qualcuno dei partecipanti al regime Pritchard si adatta, le verranno somministrati 2 g di MgSO4 al 20% per via endovenosa nell'arco di 10 minuti durante la rivalutazione della donna per altre possibili cause di convulsioni.

Analisi statistica I dati saranno raccolti, tabulati e quindi analizzati statisticamente utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) (IBM) software (versione 22, Chicago USA). La variabile continua sarà presentata come media ± deviazione standard (DS), mentre le variabili categoriali saranno presentate come numeri e percentuali. Il test chi-quadro sarà utilizzato per il confronto tra gruppi di variabili qualitative mentre il normale z-test, il rapporto di rischio e l'intervallo di confidenza al 95% saranno utilizzati per il confronto tra gruppi di variabili quantitative. Una differenza con un valore p

Considerazione etica L'autorizzazione etica è stata ottenuta dal comitato di ricerca ed etica dell'Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria. Un consenso firmato e scritto sarà ottenuto da ciascun partecipante prima del reclutamento nello studio. Ai partecipanti verrà fatto capire che il calo della partecipazione non avrà conseguenze sull'ottenimento di cure adeguate. Ai partecipanti sarà assicurato che la loro identità sarà tenuta riservata dall'investigatore.