重度の子癇前症/子癇の管理における低用量硫酸マグネシウム対標準プリチャードレジメン

はじめに 子癇前症は、世界中のすべての妊娠の 5 ～ 7% を複雑にします。 しかし、ナイジェリアの病院ベースの研究では、1.2% から 6.3% の範囲の率が報告されており、アバカリキの研究では、重度の子癇前症で 0.99%、子癇で 0.76% が記録されています。 重度の子癇前症および子癇は、母体および周産期の罹患率および死亡率の増加と関連しています。 世界保健機関 (WHO) は、毎年約 63,000 人の妊産婦が子癇前症/子癇および関連する合併症により死亡しており、これらの死亡の 98% が発展途上国で発生していると推定しています。 周産期の有害転帰は、通常、早産に関連する未熟児、ならびに子宮内発育制限および胎盤早期剥離による子宮内胎児死亡によるものです。 したがって、母体および周産期の転帰を良好にするためには、早期の認識と迅速な管理が必要になることがよくあります。

重度の子癇前症または子癇の決定的な治療法は、胎盤の分娩です。 罹患した女性において、母体および周産期の良好な転帰は、効果的な入院モニタリング、出産の最適なタイミング、出産時の熟練した付き添い、降圧剤および抗けいれん療法の投与を含む治療パッケージに女性がタイムリーにアクセスできるかどうかに依存します。 子癇前症および子癇の管理において試みられたすべての抗けいれん薬の中で、硫酸マグネシウム (MgSO4) は、重度の子癇前症におけるけいれんの予防および子癇における再発性けいれんの予防の両方に最適な抗けいれん薬として確立されています。 ジアゼパム、フェニトイン、溶菌カクテル（クロルプロマジン、プロメタジン、ペチジンの混合物）よりも、子癇発作の発生および関連する妊産婦の罹患率と死亡率を低下させることが示されています。 また、胎児にも有益な効果があり、1 分目と 5 分目の低アプガー スコアのリスク、脳出血のリスク、および新生児集中治療室への挿管と入院の必要性を減らします。

硫酸マグネシウムは、電解質抗不整脈薬のクラスに属します。 これは、硫酸マグネシウム七水和物を注射用水に溶解した無菌の非発熱性濃縮溶液です。 電解質補充剤または抗けいれん剤として、静脈内 (IV) または筋肉内 (IM) 経路で投与されます。 子癇前症および子癇に対する最も効果的で安全かつ低コストの抗けいれん薬であると判断されています。 作用機序は完全には理解されていませんが、子癇前症および子癇の患者における有益な効果を説明するために、いくつかの仮説が提唱されています。 これらには、脳血管の拡張が含まれ、それによって脳虚血が減少し、脳内のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体が遮断され、末梢血管拡張も引き起こされます。 ただし、WHO による承認にもかかわらず、 MgSO4 はまだ十分に活用されておらず、多くの低リソース設定で不適切に管理されています。 これは、多くの医療提供者の要因と、使用されている治療計画の複雑さが原因であることがわかっています。

最も一般的に使用される MgSO4 レジメンは、重度の子癇前症および子癇の診断から、分娩後 24 時間または最後の発作エピソードのいずれか遅い方まで、筋肉内および/または静脈内に投与されるものです。 これらのレジメンは効果的であることがわかっていますが、大量の薬を投与する必要があります。 これは通常、影響を受けた患者の治療費が高額になるだけでなく、特に人員や施設が限られている発展途上国では、そのような患者の薬物毒性 (神経障害や心停止など) を監視することが困難になります。 したがって、薬物の副作用と管理コストを削減しながら、最適な有効性を達成することを目的として、投与期間を短縮するか、MgSO4 の投与量を減らすためのいくつかの試みが行われてきました。 これらには、負荷量と維持量が量的に減らされたものが含まれます。維持量を 12 時間に減らすものと、負荷量のみを与えるものです。 いくつかのより低い用量が効果的であることが証明されていますが、特定のレジメンは一般的に最小有効用量として採用されていません. 時間の経過とともに実証されたその有効性により、有効性を損なうことなく、重度の子癇前症患者の予防および子癇患者の治療には、低用量の MgSO4 で十分であることが示唆されています。

ダッカで使用された低用量レジメンで記録された成功の理由は、人口のBMIが低いことに起因していましたが、さまざまな用量と異なる体重分布を使用した他の場所でのいくつかの他の研究でも、さまざまな程度の成功が記録されています. したがって、体格指数 (BMI) だけでは、現象全体を説明するには不十分な場合があります。 一部の専門家は、治療の失敗と患者の BMI との間に関連性がないことも示しています。または血清マグネシウムレベル。 2016 年にナイジェリアで行われたシステマティック レビューは、子癇前症/子癇を管理するための MgSO4 の最小有効用量を示した研究がないという事実を支持しました。 別のシステマティック レビューでは、子癇前症/子癇の管理のための MgSO4 の最小有効用量を特定するためのさらなる研究も推奨されています。 したがって、最小限のコストと副作用を伴うレジメン。同時に、投与されている現在の用量と同じくらい効果的であり、薬の手頃な価格とその副作用の問題を軽減するのに大いに役立ちます. この研究は、重度の子癇前症および子癇の患者における低用量の MgSO4 の有効性を、女性集団におけるプリチャードのレジメンの有効性と比較するために実施されているのは、このような背景に反するものです。有効性は同等であることがわかっています。

研究の背景 この研究は、ナイジェリア南東部エボニー州アバカリキにあるアレックス エクウェメ連邦大学教育病院の産婦人科で実施されます。 産婦人科は、病院内の臨床部門の 1 つです。 産前病棟、産後病棟を合わせて52床の産科病床があります。 部門には 5 つのチームがあり、それぞれ 2 つのユニットに分かれています。 各ユニットには、少なくとも 2 人のコンサルタントが配置されています。 レジデントドクターは全ユニットをカバーするように配置されています。 この部門は、助産師やその他の医療従事者が支援し、コンサルタントと常駐医師が管理する出産前クリニックを運営しています。 出産前のクライアントは、平日は毎日予約され、毎日出産前クリニックを運営するユニット/チームに従ってコンサルタントが割り当てられます。 平均的な産前予約は年間約 4,200 人のクライアントであり、産前クリニックの総出席者数は年間平均 21,000 で、年間平均配達率は 3,100 です。 この部門は、国際的なベストプラクティスに準拠した特定のケースの管理のためのプロトコルを確立しており、病院の労働病棟、出産前病棟、事故および緊急ユニットに表示されています。 患者ケアは依然として個別化されているため、これらのプロトコルはガイドとして役立ちます。

重度の子癇前症および子癇の場合、部門のプロトコルは、患者を安定させ、最も迅速なルートで分娩することですが、重度の子癇前症の特定のケースでは、母体および胎児の臨床検査が提供された場合、1週間または2週間の胎児の成長を可能にするための考慮事項が与えられる場合があります。実験パラメータは安定しています。 安定化の期間中に取られるステップの 1 つは、発作またはその再発を避けるための MgSO4 の投与です。 この部門で最も一般的に使用されている MgSO4 レジメンは、MgSO4 を 4g を 10 分間かけて静脈内負荷量として投与するプリチャード レジメンであり、5g は各臀部の状態で筋肉内投与されます。 次に、5gのMgSO4を、分娩後24時間まで、または最後の発作エピソードから24時間後まで、4時間ごとに筋肉内に投与します. これが選択されるのは、患者の管理と監視に必要な人的資源が少ないためです。

研究集団 この研究に含まれる参加者は、重度の子癇前症および子癇の女性であり、研究施設で入院および管理され、選択基準を満たす。 詳細な病歴が得られ、すべての患者に対して徹底的な検査が行われます。 血液型とアカゲザル型、全血球数、血小板数、肝機能検査、腎機能検査、凝固プロファイル、タンパク尿の尿分析など、関連する調査が行われます。

サンプル サイズの決定 最小サンプル サイズは、非劣性研究デザインの統計式を使用して決定されます。

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = グループあたりの患者数 Z = 片側または両側研究の標準偏差、通常は 1.96 に設定.

d0 = 0.05 に設定される臨床的に許容される同等性マージン P = 以前の関連研究からの MgSO4 の投与後に痙攣を発症した両群の患者の割合 (0.2)50 α = タイプ I エラー = ≤5% β = タイプ IIエラー =≤ 20% N = 2 × (1.96+0.845)2 × 0.2(1-0.2) 0.05 N = 2 × 7.868 × 0.2 × 0.8 0.05 N = 2.517768 0.05 N = 50.36 ≈ 50 これは、グループごとの患者数を表します。 この最小サンプル サイズの 20% を追加して、研究の過程で発生する可能性のある減少を修正します。 研究の各アームの最終的なサンプル サイズは 60 になります。

参加者の選択 参加者は、Research Randomizer® ソフトウェアを使用して、統計学者によってコンピューターで生成された乱数によって無作為化されます。 このソフトウェアを使用すると、120 の数字 (1 ～ 120) のプールから 60 の数字がランダムに生成され、これらの数字がグループ A (低用量) に割り当てられ、残りの 60 の数字が自動的にグループ B に割り当てられます (プリチャード）。

グループ A: 4g の 20% 静脈内 (I.V.) MgSO4 (Magp​​hate®) を 10 分間かけて投与し、続いて 3g の 50% 筋肉内 (I.M.) MgSO4 を臀部の状態で投与します。 その後、重度の子癇前症の患者には 2.5 g の 50% MgSO4 を 24 時間、4 時間ごとに筋肉内投与し、子癇のある参加者には分娩後または最後の発作エピソードのいずれか最後に発生した方の 24 時間に維持用量を投与します (低用量レジメン）。

グループ B: 4g の 20% MgSO4 I.V. として負荷用量を受け取ります。 10 分間かけて、続いて 5g の 50% MgSO4 I.M. を各臀部に注入します。 維持用量は、子癇患者の場合は 24 時間まで、子癇患者の場合は分娩後または最終適合後の 24 時間後まで、50% MgSO4 5g を 1 時間ごとに筋肉内で 4 時間間隔で投与します (プリチャード法)。

これらの番号 (1 ～ 120) は茶色の封筒に記入され、「低用量」または「プリチャード」と書かれた紙がそれぞれの薬とともにこれらの封筒の内側に置かれ、封印されます。 すべての封筒は、調査チームのメンバー全員がアクセスできるロッカーに保管されます。 参加者は、カウンセリングセッション中に薬が何を意味するのか、副作用の可能性を知ることができますが、自分が研究のどの部門に属しているかはわかりません（単一盲検）.

インフォームド コンセント フォームに署名した参加基準を満たす参加者には、一連の研究番号が与えられ、対応する番号付きの不透明な封印された封筒が研究コホートに割り当てられます。

薬物投与 参加者は低用量群に割り当てられ、硫酸マグネシウムの負荷量は、研究者/アシスタントによって 4g の 20% MgSO4 I.M. から 10 分にわたって投与され、続いて 3g の 50% MgSO4 I.M. が各臀部の状態で投与されます。 これに続いて、重度の子癇前症の患者の場合は 24 時間、子癇の患者の場合は分娩後または最後の発作のいずれか遅い方で 24 時間、交互の臀部に 2.5g の 50% MgSO4 I.M. 4 を 1 時間ごとに投与します。 Prichard レジメンを使用している場合、負荷用量は 4g の 20% I.V. として投与されます。 10 分間かけて、続いて 5g の 50% MgSO4 I.M. を各臀部に注入します。 これは、重度の子癇前症の患者の場合は 24 時間、子癇のあるコホートの場合は分娩後または最後の痙攣のいずれか遅い方で 24 時間、50% MgSO4 4 時間ごとに 5g によって維持されます。 参加者のバイタル サインは、MgSO4 投与前にチェックされます。 毒性も、前述のようにチェックされます。 彼女の臨床状態または毒性の徴候の存在に基づいて、患者のいずれかで維持用量が禁忌であることが判明した場合、そのような参加者は研究から除外されます。 .

モニタリング 参加者は、毒性の徴候について臨床的にモニタリングされます。 これは、存在するべき深部腱反射、毎分16サイクル以上の呼吸数、および毎時少なくとも30mlの毎時尿量をチェックすることによって行われます. 毒性の場合に備えて、MgSO4 を使用している各患者に 1 グラムのグルコン酸カルシウムが提供されます。 低用量で適合する場合は、2g の 20% MgSO4 を 10 分かけて静脈内投与し、患者をプリチャード療法に切り替えます。 けいれんの他の原因も求められます。 Pritchardレジメンの参加者のいずれかが適合した場合、彼女には2gの20% MgSO4が10分間にわたって静脈内投与され、他の考えられる痙攣の原因について女性を再評価します.

統計分析 データは、社会科学用統計パッケージ (SPSS) (IBM) ソフトウェア (バージョン 22、米国シカゴ) を使用して、照合、集計され、統計的に分析されます。 連続変数は平均 ± 標準偏差 (SD) として表示され、カテゴリ変数は数値とパーセンテージで表示されます。 質的変数のグループ間の比較にはカイ 2 乗検定が使用され、量的変数のグループ間の比較には通常の z 検定、リスク比、および 95% での信頼区間が使用されます。 p値との差

倫理的配慮 ナイジェリアのアバカリキにあるアレックス エクウェメ連邦大学教育病院の研究倫理委員会から倫理的許可を得ました。 研究への募集の前に、各参加者から署名入りの書面による同意が得られます。 参加者は、参加を辞退しても、彼女が適切なケアを受けることに何の影響もないことを理解する必要があります。 参加者は、彼らの身元が調査員によって機密に保たれることが保証されます。