Lågdos magnesiumsulfat kontra standard Pritchard-regimen vid behandling av svår havandeskapsförgiftning/eklampsi

Inledning Preeklampsi komplicerar 5-7% av alla graviditeter globalt. Sjukhusbaserade studier i Nigeria har dock rapporterat frekvenser mellan 1,2 % och 6,3 %, medan en studie i Abakaliki registrerade 0,99 % för svår havandeskapsförgiftning och 0,76 % för eklampsi. Allvarlig havandeskapsförgiftning och eklampsi är förknippade med ökad morbiditet och mortalitet hos mödrar och perinatal. Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att cirka 63 000 mödradödsfall inträffar årligen på grund av havandeskapsförgiftning/eklampsi och tillhörande komplikationer, varav 98 % av dessa dödsfall inträffar i utvecklingsländer. Perinatala negativa utfall beror vanligtvis på prematuritet i samband med för tidig förlossning, såväl som intrauterin fosterdöd på grund av intrauterin tillväxtrestriktion och placentabortfall. Ett tidigt erkännande, i kombination med snabb hantering, krävs därför ofta för ett bra maternellt och perinatalt resultat.

Den definitiva behandlingen för svår havandeskapsförgiftning eller eklampsi är leverans av moderkakan. Hos drabbade kvinnor beror positiva mödra- och perinatala resultat på att kvinnan har tillgång till ett behandlingspaket i tid som inkluderar effektiv övervakning på slutenvård, optimal tidpunkt för förlossningen, närvaro av skicklig skötare vid födseln och administrering av antihypertensiv och antikonvulsiv terapi. Av alla antikonvulsiva medel som har prövats vid behandling av havandeskapsförgiftning och eklampsi, har magnesiumsulfat (MgSO4) fastställts som det antikonvulsiva medlet både för att förebygga kramper vid svår havandeskapsförgiftning och för att förebygga återkommande kramper vid eklampsi. Det har visat sig vara överlägset diazepam, fenytoin och lytisk cocktail (en blandning av klorpromazin, prometazin och petidin) när det gäller att minska förekomsten av eklamptisk kramper och den associerade mödrasjukligheten och dödligheten. Det har också gynnsamma effekter på foster, vilket minskar riskerna för låga Apgar-poäng under 1:a och 5:e minuten, risken för hjärnblödning, samt behovet av intubation och inläggning på intensivvårdsavdelningar för nyfödda.

Magnesiumsulfat tillhör klassen av elektrolyter mot dysrytmik. Det är en steril, icke-pyrogen koncentrerad lösning av magnesiumsulfatheptahydrat i vatten för injektion. Det administreras intravenöst (IV) eller intramuskulärt (IM) som elektrolytpåfyllning eller antikonvulsivt medel. Det har bedömts vara det mest effektiva, säkra och billigaste antikonvulsiva läkemedlet för preeklampsi och eklampsi. Även om verkningsmekanismen inte är helt klarlagd, har flera hypoteser lagts fram för att förklara dess fördelaktiga effekter hos patienter med havandeskapsförgiftning och eklampsi. Dessa inkluderar dilatation av cerebrala blodkärl som därigenom minskar cerebral ischemi, blockering av N-metyl-D-aspartatreceptorerna i hjärnan och orsakar även perifer vasodilatation. Men trots sitt stöd från W.H.O. och dess utbredda tillgänglighet är MgSO4 fortfarande underutnyttjad och felaktigt administrerad i många låga resurser. Detta har upptäckts bero på ett antal leverantörsfaktorer och komplexiteten i behandlingsregimer som används.

De vanligaste MgSO4-kurerna är de som ges intramuskulärt och/eller intravenöst från diagnosen svår havandeskapsförgiftning och eklampsi till 24 timmar efter förlossningen eller efter sista anfallsepisoden, beroende på vilket som inträffar senare. Även om dessa kurer har visat sig vara effektiva, involverar de administrering av stora doser av läkemedlet. Detta leder vanligtvis till höga behandlingskostnader för de drabbade patienterna såväl som svårigheter att övervaka sådana patienter med avseende på läkemedelstoxicitet (som inkluderar neurologiskt underskott och hjärtstillestånd), särskilt i utvecklingsländer där arbetskraft och faciliteter är begränsade. Därför har flera försök gjorts antingen för att förkorta administreringstiden eller minska dosen av MgSO4 i syfte att uppnå optimal effekt, samtidigt som biverkningarna av läkemedlet och kostnaden för behandling minskas. Dessa inkluderar de där laddningsdosen och underhållsdoserna reducerades i kvantiteter; de som innebär minskning av underhållsdosen till 12 timmar och de som innebär att endast laddningsdosen ges. Ingen speciell regim har generellt antagits som minsta effektiva dos, även om flera lägre doser har visat sig vara effektiva. På grund av deras effektivitet som har visats över tid har det föreslagits att lägre doser av MgSO4 kan räcka för profylax för patienter med svår havandeskapsförgiftning samt behandling för dem med eklampsi, utan att äventyra effekten.

Även om orsaken till framgången med lågdosregimen som användes i Dhaka tillskrevs befolkningens låga kroppsmassaindex, har flera andra studier på andra ställen med varierande doser och olika viktfördelning också visat varierande grad av framgång. Därför kan det hända att endast ett litet kroppsmassaindex (BMI) inte räcker för att förklara hela fenomenet. Vissa myndigheter har också visat att det inte finns något samband mellan behandlingsmisslyckanden och patienternas BMI. eller med serummagnesiumnivåer. En systematisk genomgång i Nigeria 2016 stödde det faktum att det inte fanns några studier som hade visat den lägsta effektiva dosen av MgSO4 för att hantera havandeskapsförgiftning/eklampsi. En annan systematisk översikt rekommenderade också ytterligare studier för att identifiera den minsta effektiva dosen av MgSO4 för hantering av preeklampsi/eklampsi. Därför, varje regim som kommer att innebära minimala kostnader och biverkningar; och samtidigt vara lika effektiva som de nuvarande doser som administreras, kommer att gå långt för att minska utmaningarna med läkemedlets överkomlighet och dess biverkningar. Det är mot denna bakgrund som denna studie genomförs för att jämföra effekten av en lägre dos av MgSO4 hos patienter med svår havandeskapsförgiftning och eklampsi med effekten av Pritchards regim bland vår kvinnliga befolkning i syfte att rekommendera den för användning om effektiviteten har visat sig vara jämförbar.

Studiebakgrund Studien kommer att genomföras vid obstetrisk och gynekologisk avdelning vid Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State, sydöstra Nigeria. Avdelningen för obstetrik och gynekologi är en av de kliniska avdelningarna på sjukhuset. Det finns 52 obstetriska sängplatser inklusive mödra- och postnatalavdelningar. Avdelningen har fem team som är uppdelade i två enheter vardera. Varje enhet bemannas av minst två konsulter. Fastboende läkare fördelas för att täcka alla enheter. Avdelningen driver mödravårdsmottagningar som drivs av konsulterna och de boende läkarna, assisterad av barnmorskor och andra vårdpersonal. Mödravårdskunder bokas dagligen varje veckodag och tilldelas konsulter enligt de enheter/team som driver mödravårdsmottagningen varje dag. Den genomsnittliga förlossningsbokningen är cirka 4 200 kunder per år, medan den totala mödravårdskliniken är i genomsnitt 21 000 per år, med en genomsnittlig årlig leveranstakt på 3 100. Avdelningen har upprättat protokoll för hantering av specifika fall som är i enlighet med internationell bästa praxis, och som visas på förlossningsavdelningarna, mödravårdsavdelningen och sjukhusets olycksfallsavdelning. Dessa protokoll fungerar som vägledning eftersom patientvården fortfarande är individualiserad.

För fall av svår havandeskapsförgiftning och eklampsi är avdelningsprotokollet att stabilisera patienten och förlossa den snabbaste vägen, även om överväganden kan tas i vissa fall av svår havandeskapsförgiftning för att möjliggöra fostertillväxt under en eller två veckor förutsatt att modern och foster är kliniskt. och laboratorieparametrar är stabila. Ett av stegen som vidtas under stabiliseringsperioden är administreringen av MgSO4 för att undvika anfall eller återfall. Den mest använda MgSO4-kuren på avdelningen är Pritchard-kuren där MgSO4 ges som intravenös laddningsdos på 4g under 10 minuter, medan 5g administreras intramuskulärt i varje rumpa. Därefter administreras 5 g MgSO4 intramuskulärt var 4:e timme fram till 24 timmar efter förlossningen eller 24 timmar efter det sista anfallsepisoden, beroende på vilket som inträffar senare, förutsatt att inga tecken på toxicitet från föregående dos noteras. Detta är valt för att det innebär mindre arbetskraft för administration och övervakning av patienterna.

Studiepopulation Deltagare som ska inkluderas i denna studie kommer att vara kvinnor med svår havandeskapsförgiftning och eklampsi som kommer att tas in och hanteras på studieanläggningen som uppfyller inklusionskriterierna. Detaljerad anamnes kommer att erhållas och noggrann undersökning kommer att utföras på alla patienter. Relevanta undersökningar, som inkluderar blodgrupp och Rhesustyp, fullständigt blodvärde, trombocytantal, leverfunktionstester, njurfunktionstester, koagulationsprofil och urinanalys för proteinuri kommer att genomföras.

Bestämning av provstorlek Den minsta urvalsstorleken kommer att bestämmas med hjälp av statistisk formel för design av non-inferiority studie.

N= 2×[Z1-α/2+Z1-β]2 × P × (1-P) do N = antal patienter per grupp Z = standardnormalavvikelsen för en en- eller tvåsidig studie, vanligtvis satt till 1,96 .

d0 = kliniskt acceptabel ekvivalensmarginal som kommer att sättas till 0,05 P = andel patienter i båda armarna som utvecklade konvulsioner efter administrering av MgSO4 från en tidigare relaterad studie (0,2)50 α = typ I fel = ≤5 % β = typ II fel =≤ 20 % N = 2 × (1,96+0,845)2 × 0,2(1-0,2) 0,05 N = 2 × 7,868 × 0,2 × 0,8 0,05 N = 2,517768 0,05 N = 50,36 ≈ 50 Detta kommer att representera antalet patienter per grupp. Tjugo procent av denna minsta urvalsstorlek kommer att läggas till för att korrigera för eventuella förslitningar som kan uppstå under studiens gång. Den slutliga urvalsstorleken på varje arm av studien kommer nu att vara 60.

Deltagarnas urval Deltagarna kommer att randomiseras med hjälp av datorgenererade slumptal, av en statistiker, med hjälp av programvaran Research Randomizer®. Med denna programvara kommer sextio nummer att genereras slumpmässigt från en pool med etthundratjugo nummer (1-120) och dessa nummer kommer att tilldelas grupp A (låg dos) medan de återstående sextio nummer automatiskt tilldelas grupp B ( Pritchard).

Grupp A: kommer att få 4 g 20 % intravenöst (I.V.) MgSO4 (Magphate®) givet under 10 minuter, följt av 3 g 50 % intramuskulärt (I.M.) MgSO4 i varje rumpa. Därefter kommer underhållsdoser att ges som 2,5 g 50 % MgSO4 administrerat intramuskulärt 4 timmar i 24 timmar, för personer med svår havandeskapsförgiftning och 24 timmar efter förlossningen eller efter sista anfallsepisoden, beroende på vilket som inträffar sist, för deltagare med eklampsi (låg dos). regim).

Grupp B: kommer att få laddningsdos som 4 g 20 % MgSO4 I.V. under 10 minuter, följt av 5 g 50 % MgSO4 I.M. i varje skinka. Underhållsdoser kommer att ges som 5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 timmar i alternerande rumpa tills 24 timmar för patienter med eklampsi och i 24 timmar efter förlossningen eller efter sista anfall, beroende på vilket som inträffar senare, för patienter med eklampsi (Pritchard-kur).

Dessa nummer (1-120) kommer att skrivas in på bruna kuvert och ett papper med inskriptionen 'låg dos' eller 'Pritchard' kommer att placeras med respektive läkemedel i dessa kuvert och förseglas. Alla kuvert kommer att förvaras i ett skåp som kommer att göras tillgängligt för alla medlemmar i forskargruppen. Deltagarna kommer att få veta vad läkemedlet är tänkt att göra för dem under rådgivningssessionen och de möjliga biverkningarna men kommer inte att veta vilken del av studien de tillhör (enkelblindning).

Deltagare, som uppfyller inklusionskriterierna, efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke, kommer att få sekventiella studienummer och motsvarande numrerade ogenomskinliga förseglade kuvert kommer sedan att tilldelas studiekohorterna.

Läkemedelsadministrering Deltagare som tilldelats lågdosarmen, laddningsdos av magnesiumsulfat kommer att administreras med början med 4 g 20 % MgSO4 I.M. under 10 minuter av forskaren/assistenten, följt av 3 g 50 % MgSO4 I.M. i varje rumpastatim. Detta kommer sedan att följas av administrering av 2,5 g 50 % MgSO4 I.M. 4 timme i omväxlande rumpa under 24 timmar, för patienter med svår havandeskapsförgiftning och under 24 timmar efter förlossningen eller senaste anfall, beroende på vilket som inträffar senare för patienter med eklampsi. För dem på Prichard-kuren kommer laddningsdosen att ges som 4 g 20 % I.V. under 10 minuter, följt av 5 g 50 % MgSO4 I.M. i varje skinka. Detta kommer sedan att upprätthållas med 5 g 50 % I.M. MgSO4 4 varje timme i 24 timmar för patienter med svår havandeskapsförgiftning och i 24 timmar efter förlossningen eller senaste krampanfall, beroende på vilket som inträffar senare, för kohorter med eklampsi. Deltagarnas vitala tecken kommer att kontrolleras före administrering av MgSO4. Toxicitet kommer också att kontrolleras enligt tidigare beskrivning. Om underhållsdosen visar sig vara kontraindicerad hos någon av patienterna baserat på hennes kliniska status eller närvaro av tecken på toxicitet, kommer sådana deltagare att uteslutas från studien. .

Övervakning Deltagarna kommer att övervakas kliniskt för tecken på toxicitet. Detta kommer att göras genom att kontrollera för djup senreflex som bör finnas, andningsfrekvens som inte bör vara mindre än 16 cykler per minut och urinproduktion per timme som bör vara minst 30 ml per timme. Ett gram kalciumglukonat kommer att ges till varje patient på MgSO4 som ska ges i händelse av toxicitet. För de som passar under den låga dosen kommer 2g 20 % MgSO4 att administreras intravenöst under 10 minuter medan patienten övergår till Pritchard-kuren. Andra orsaker till kramper kommer också att sökas. Om någon av deltagarna på Pritchard-kuren passar, kommer hon att ges 2 g 20 % MgSO4 intravenöst under 10 minuter samtidigt som kvinnan omvärderas för andra möjliga orsaker till kramper.

Statistisk analys Data kommer att sammanställas, tabelleras och sedan statistiskt analyseras med hjälp av programvaran Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM) (version 22, Chicago USA). Kontinuerlig variabel kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD), medan kategoriska variabler kommer att presenteras som siffror och procentsatser. Chi-kvadrattest kommer att användas för jämförelse mellan grupper av kvalitativa variabler medan normalt z-test, riskkvot och konfidensintervall på 95% kommer att användas för jämförelse mellan grupper av kvantitativa variabler. En skillnad med ett p-värde

Etiskt övervägande Etiskt tillstånd erhölls från forsknings- och etikkommittén vid Alex Ekwueme Federal University Teaching Hospital, Abakaliki, Nigeria. Ett undertecknat skriftligt samtycke kommer att erhållas från varje deltagare innan rekrytering till studien. Deltagarna kommer att fås att förstå att ett avtagande deltagande inte kommer att få några konsekvenser för att hon ska få adekvat vård. Deltagarna kommer att vara försäkrade om att deras identitet kommer att hållas konfidentiell av utredaren.