草花粉免疫疗法加 Dupilumab 用于耐受性诱导 (GRADUATE)
草花粉舌下片剂免疫疗法加 Dupilumab 用于诱导中度至重度季节性过敏性鼻炎成人的耐受性 (ITN084AD)
研究概览
详细说明
这是一项针对患有中度至重度季节性过敏性鼻炎和对草花粉过敏的成年人（将招募 N=108 名受试者）进行的双盲（设盲）安慰剂对照试验。 表现出鼻部症状总分 [TNSS] ≥ 5（对使用草花粉提取物的鼻部过敏原挑战 [NAC] 的反应等级 0-12）定义的阳性反应的合格参与者将被随机分配到以下 3 组之一以 1:1:1 的比例：
- 草过敏原舌下免疫疗法 (SLIT) + dupilumab (n=36)
- 草过敏原 SLIT + dupilumab 安慰剂 (n=36)
- 草过敏原 SLIT 安慰剂 + dupilumab 安慰剂 (n=36)
Grazax®是一种在英国获准临床使用的舌下草过敏原免疫治疗产品，将在本研究中用作SLIT。 Grazax（及其匹配的安慰剂）将由参与者每天自行给药，为期两年。
Dupixent® 是 dupilumab 的商品名，是一种针对白细胞介素 4 (IL-4) 受体的单克隆抗体。 Dupilumab（及其匹配的安慰剂）将通过皮下注射每两周给药一次，持续两年，由研究人员给药。 两年的治疗期之后是一年的观察期。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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London、英国、SW36HP
- Royal Brompton Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者必须能够理解并提供知情同意
- 草花粉引起的过敏性鼻结膜炎临床病史至少 2 年，症状高峰期在 5 月、6 月或 7 月
- 中度至重度鼻结膜炎症状的临床病史至少 2 年，干扰日常活动或睡眠（根据变应性鼻炎及其对哮喘的影响 (ARIA) 鼻炎分类定义）
- 尽管在草花粉季节使用抗组胺药和/或鼻用皮质类固醇治疗，但鼻结膜炎症状控制不充分的临床病史至少 2 年
- 筛选时皮肤点刺试验反应阳性，定义为风团直径 ≥ 3 毫米到草灰
- 筛查时特异性免疫球蛋白 E (IgE) 阳性，定义为 Phleum pratense 的 IgE 2 类（例如，≥ 0.7 千单位/升 [kU/L]）
- 对鼻部过敏原挑战 (NAC) 的阳性反应，Phleum pratense 定义为总鼻部症状评分 (TNSS) ≥5 分（满分为 12 分）
育龄妇女 (WOCBP)，无论节育史如何，都必须：
- 筛查时血清妊娠试验阴性，
不是母乳喂养或哺乳期，并且 --- 需要在整个研究过程中始终使用以下高效避孕方法之一：
- 荷尔蒙（例如 口服、透皮、阴道内、植入或注射），
- 宫内节育器 (IUD) 或系统 (IUS)，
- 输精管结扎的伴侣，
- 双侧输卵管阻塞，或
- 禁欲。
排除标准：
- 受试者无法或不愿提供书面知情同意书或遵守研究方案要求
- 支气管扩张剂用力呼气容积 (FEV1)
- 在草花粉季节之外每年需要定期吸入皮质类固醇超过 4 周的哮喘病史
中度至重度过敏性鼻炎的临床病史，根据过敏性鼻炎及其对哮喘的影响 (ARIA) 鼻炎分类定义，由以下原因引起：
- 受试者经常接触的过敏原，或
- 树花粉季节的树花粉，用常规抗组胺药或鼻内皮质类固醇治疗
- 过去 12 个月内因哮喘急诊或住院史
- 慢性阻塞性肺病史
- 复发性急性鼻窦炎病史，定义为过去 2 年每年发作 2 次，均需要抗生素治疗
慢性鼻窦炎病史，定义为鼻窦症状持续超过 12 周，包括 2 个或更多主要因素或 1 个主要因素和 2 个次要因素。
主要因素定义为：
- 面部疼痛或压力，
- 鼻塞或阻塞，
- 鼻涕或脓性或变色的鼻后分泌物，
- 鼻腔化脓，或
- 嗅觉受损或丧失。
次要因素定义为：
- 头痛，
- 发热，
- 口臭，
- 疲劳，
- 牙痛，
- 咳嗽，和/或
- 耳朵疼痛、压力或饱胀感。
- 影响免疫系统的全身性疾病史，例如自身免疫性疾病、免疫复合物疾病或免疫缺陷
随机分组时：目前的症状或治疗：
- 上呼吸道感染，
- 急性鼻窦炎，
- 急性中耳炎，或
- 其他相关感染过程 ---注：1.) 浆液性中耳炎不是排除标准和 2.) 症状消退后可能会重新评估参与者的资格。
- 过去5年内有任何恶性疾病的既往史
- 在过去 6 个月内吸烟，或有大于或等于 10 包年的香烟使用史。
- 在过去 6 个月内使用过电子烟或电子烟
- 过去 5 年内曾使用草花粉过敏原进行过免疫治疗
- 既往接受过 dupilumab (Dupixent®) 治疗
- 以前的 4 级过敏反应（世界过敏组织分级标准），由于任何原因
- 抗 IgE、抗 IL-5、抗 IL-5 受体、抗 IL-4/IL-13 受体或其他单克隆抗体治疗史
- 使用三环类抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂
- 正在进行的全身免疫抑制治疗
- 对研究疗法、急救药物或其辅料有不耐受史
- 对于育龄妇女，在预定的研究治疗开始前 72 小时内，血清或尿液妊娠试验阳性且灵敏度低于 50 毫国际单位/毫升 [mIU/ml]
- 在筛选访问后 30 天内使用任何研究药物
- 存在研究者认为不适合参加试验的任何医疗状况
- 以上未列出的过去或当前的医疗问题或体格检查或实验室测试的结果，研究者认为，参与研究可能会带来额外的风险，可能会干扰参与者遵守研究要求的能力或可能会影响从研究中获得的数据的质量或解释
- 嗜酸性粒细胞性食管炎或任何嗜酸性粒细胞增多综合征的诊断，和/或
- dupilumab 或 dupilumab 安慰剂注射后 4 周内、第一次注射前和整个治疗期间给予减毒活疫苗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Grazax® +Dupixent®
随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：
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初始剂量为 600 毫克（两次 300 毫克注射），随后通过皮下注射每隔一周（每两周一次）给药 300 毫克。
其他名称：
每天一粒 Grazax® 片剂，通过舌下给药。 Grazax® 被配制成用于口腔粘膜的冻干口服冻干物/口腔崩解片。 活性药物成分是一种标准化的过敏原提取物，来源于梯牧草 (Phleum pratense) 的草花粉的提取和纯化。 过敏原的生物活性以标准化质量片剂单位 (SQ-T) 单位表示。 Grazax® 剂量是一种口服冻干物（75,000 个标准化质量片剂单位 (SQ-T) 或大约 2800 个生物等效过敏单位 (BAU)，这是 FDA 定义的 Phleum pratense SQ 总生物效能的衡量标准。
其他名称：
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实验性的：Grazax® + Dupixent® 安慰剂
随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：
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每天一粒 Grazax® 片剂，通过舌下给药。 Grazax® 被配制成用于口腔粘膜的冻干口服冻干物/口腔崩解片。 活性药物成分是一种标准化的过敏原提取物，来源于梯牧草 (Phleum pratense) 的草花粉的提取和纯化。 过敏原的生物活性以标准化质量片剂单位 (SQ-T) 单位表示。 Grazax® 剂量是一种口服冻干物（75,000 个标准化质量片剂单位 (SQ-T) 或大约 2800 个生物等效过敏单位 (BAU)，这是 FDA 定义的 Phleum pratense SQ 总生物效能的衡量标准。
其他名称：
两次皮下注射安慰剂（对于 Dupilumab）作为负荷剂量，然后每隔一周进行一次注射。 Dupixent® 安慰剂是一种皮下注射剂，其成分与活性 Dupixent® 相同，但活性药物成分除外。
其他名称：
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安慰剂比较：Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂
随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：
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两次皮下注射安慰剂（对于 Dupilumab）作为负荷剂量，然后每隔一周进行一次注射。 Dupixent® 安慰剂是一种皮下注射剂，其成分与活性 Dupixent® 相同，但活性药物成分除外。
其他名称：
每天一片安慰剂（用于 Grazax®），通过舌下给药。 Grazax® 安慰剂是一种片剂，其成分与活性 Grazax® 片剂相同，唯一的例外是不包括活性药物成分 Phleum pratense Standardized Quality Tablet (SQ-T) 单位。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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TNSS 鼻过敏原激发后第一个小时（0-1 小时 (hr)）的 TNSS 曲线下面积 (AUC)：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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NAC（TNSS 曲线下面积 [AUC 0-1hr]），比较参考治疗组之间的 TNSS AUC 0-1 小时：临床耐受性结果测量。 总鼻部症状评分 (TNSS) 是参与者报告的综合症状评估，包括 4 种症状（鼻漏、鼻塞、鼻痒和打喷嚏），每种症状的评分从 0 到 3，其中 0 = 无，3 = 严重。 TNSS 总分计算为所有 4 个鼻部症状评分的总和，范围从最低 0 分到最高 12 分：分数越高表示症状越严重。 |
第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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TNSS 鼻过敏原刺激后第一个小时（0-1 小时 (hr)）的 TNSS 曲线下面积 (AUC)：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® + Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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NAC（TNSS 曲线下面积 [AUC 0-1hr]），比较参考治疗组之间的 TNSS AUC 0-1 小时：临床耐受性结果测量。 总鼻部症状评分 (TNSS) 是参与者报告的综合症状评估，包括 4 种症状（鼻漏、鼻塞、鼻痒和打喷嚏），每种症状的评分从 0 到 3，其中 0 = 无，3 = 严重。 TNSS 总分计算为所有 4 个鼻部症状评分的总和，范围从最低 0 分到最高 12 分：分数越高表示症状越严重。 |
第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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鼻腔吸气峰流量 (PNIF)（Delta PNIF 曲线下面积 [AUC] 0-1 小时）：治疗组之间的比较
大体时间：第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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将进行以下分析作为临床耐受性的评估：
PNIF 定义为通过鼻子吸入肺部时吸入空气的速度（以升/分钟为单位）。 较低的分数表示由于更严重的鼻部症状而将空气吸入肺部的能力较差。 |
第 3 年 NAC 0 至 1 小时，治疗完成后一年
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TNSS 鼻过敏原激发后第一个小时（0-1 小时 (hr)）的 TNSS 曲线下面积 (AUC)：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：第一年和第二年的 NAC 0 到 1 小时
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NAC（TNSS 曲线下面积 [AUC 0-1hr]），比较参考治疗组之间的 TNSS AUC 0-1 小时：对草花粉结果测量的脱敏。 总鼻部症状评分 (TNSS) 是参与者报告的综合症状评估，包括 4 种症状（鼻漏、鼻塞、鼻痒和打喷嚏），每种症状的评分从 0 到 3，其中 0 = 无，3 = 严重。 TNSS 总分计算为所有 4 个鼻部症状评分的总和，范围从最低 0 分到最高 12 分：分数越高表示症状越严重。 |
第一年和第二年的 NAC 0 到 1 小时
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鼻腔吸气峰流量 (PNIF)（Delta PNIF 曲线下面积 [AUC] 0-1 小时）：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：第一年和第二年的 NAC 0 到 1 小时
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PNIF 定义为通过鼻子吸入肺部时吸入空气的速度（以升/分钟为单位）。 较低的分数表示由于更严重的鼻部症状而将空气吸入肺部的能力较差。 该评估是对草花粉结果测量的脱敏。 |
第一年和第二年的 NAC 0 到 1 小时
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治疗组不良事件 (AE) 的频率、严重性和相关性
大体时间：第 0 周到第 3 年
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局部和全身 AE 和严重 AE 的数量、严重性和相关性将按治疗组进行总结。 AE 将根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 5.0 版，2017 年 11 月 27 日按等级分类。 参考：安全性和季节性症状结果测量。 |
第 0 周到第 3 年
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每周季节性症状评分（视觉模拟量表 [VAS] 0-10 cms）：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：三年级
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参与者报告的（自我管理的）季节性症状结果测量采用李克特量表（0 至 10 厘米，0 = 无症状，10 = 可能出现的最严重症状），一种反映鼻炎对生活质量影响的生活质量测量（“花粉症）在“上周”期间出现的症状。
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三年级
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使用 Juniper Mini-Rhino-conjunctivitis 生活质量问卷的每周鼻炎生活质量评分：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：三年级
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Juniper 迷你鼻结膜炎生活质量问卷 [MiniRQLQ] 是一份参与者报告（自行管理）的问卷，包含分为 5 个领域的 14 个问题。
每个问题都按照 0（没有症状困扰）到 6（症状极度困扰）的等级评分，并描述了“上周”经历的鼻子/眼睛症状。
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三年级
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全球鼻炎评估评分：Grazax® +Dupixent® 和 Grazax® 安慰剂 +Dupixent® 安慰剂治疗组之间的比较
大体时间：三年级
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作为第 3 年访问的一部分，要求参与者描述他们的过敏性鼻炎（“花粉症”）。 这组问题由 6 个问题组成，侧重于鼻部和眼部症状 [0 = 无症状，3 = 严重] 和一个关于当前鼻炎/花粉热与开始研究治疗前几年相比的变化的问题（好得多：+3，差得多：-3)。 参考：临床耐受性结果测量。 |
三年级
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Stephen R. Durham, MD、Allergy and Clinical Immunology Section at NHLI,Imperial College London
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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Dupixent®的临床试验
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Regeneron PharmaceuticalsSanofi完全的
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Regeneron Pharmaceuticals可用的大疱性类天疱疮 | 小儿哮喘 | 小儿嗜酸性粒细胞性食管炎 (EoE) | 小儿和青少年慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP)
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Regeneron PharmaceuticalsSanofi主动，不招人
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Regeneron PharmaceuticalsSanofi招聘中
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Regeneron PharmaceuticalsSanofi完全的特应性皮炎匈牙利, 荷兰, 西班牙, 英国, 美国, 澳大利亚, 奥地利, 比利时, 保加利亚, 加拿大, 中国, 捷克语, 丹麦, 爱沙尼亚, 芬兰, 法国, 德国, 爱尔兰, 意大利, 日本, 大韩民国, 立陶宛, 新西兰, 波兰, 罗马尼亚, 俄罗斯联邦, 新加坡, 斯洛伐克