草花粉免疫疗法加 Dupilumab 用于耐受性诱导 (GRADUATE)

随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：

• 每天一次的 Grazax® 舌下免疫疗法片剂和
• Dupixent®通过皮下注射每隔一周（例如，每两周一次）给药

• 杜匹鲁单抗
• IL-4受体单克隆抗体

每天一粒 Grazax® 片剂，通过舌下给药。

Grazax® 被配制成用于口腔粘膜的冻干口服冻干物/口腔崩解片。 活性药物成分是一种标准化的过敏原提取物，来源于梯牧草 (Phleum pratense) 的草花粉的提取和纯化。 过敏原的生物活性以标准化质量片剂单位 (SQ-T) 单位表示。 Grazax® 剂量是一种口服冻干物（75,000 个标准化质量片剂单位 (SQ-T) 或大约 2800 个生物等效过敏单位 (BAU)，这是 FDA 定义的 Phleum pratense SQ 总生物效能的衡量标准。

• 草花粉过敏原舌下免疫治疗（SLIT）
• 梯牧草 (Phleum pratense) 舌下免疫疗法 (SLIT)

随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：

• 每天一次的 Grazax® 舌下免疫疗法片剂和
• Dupixent®的安慰剂每隔一周（例如，每两周一次）通过皮下注射给药

每天一粒 Grazax® 片剂，通过舌下给药。

Grazax® 被配制成用于口腔粘膜的冻干口服冻干物/口腔崩解片。 活性药物成分是一种标准化的过敏原提取物，来源于梯牧草 (Phleum pratense) 的草花粉的提取和纯化。 过敏原的生物活性以标准化质量片剂单位 (SQ-T) 单位表示。 Grazax® 剂量是一种口服冻干物（75,000 个标准化质量片剂单位 (SQ-T) 或大约 2800 个生物等效过敏单位 (BAU)，这是 FDA 定义的 Phleum pratense SQ 总生物效能的衡量标准。

• 草花粉过敏原舌下免疫治疗（SLIT）
• 梯牧草 (Phleum pratense) 舌下免疫疗法 (SLIT)

两次皮下注射安慰剂（对于 Dupilumab）作为负荷剂量，然后每隔一周进行一次注射。

Dupixent® 安慰剂是一种皮下注射剂，其成分与活性 Dupixent® 相同，但活性药物成分除外。

• 安慰剂

随机分配到此任务的参与者将在试验的最初 2 年期间收到以下内容：

• 每天一次的安慰剂片剂用于 Grazax® 舌下免疫治疗和
• Dupixent®的安慰剂每隔一周（例如，每两周一次）通过皮下注射给药

两次皮下注射安慰剂（对于 Dupilumab）作为负荷剂量，然后每隔一周进行一次注射。

Dupixent® 安慰剂是一种皮下注射剂，其成分与活性 Dupixent® 相同，但活性药物成分除外。

• 安慰剂

每天一片安慰剂（用于 Grazax®），通过舌下给药。

Grazax® 安慰剂是一种片剂，其成分与活性 G​​razax® 片剂相同，唯一的例外是不包括活性药物成分 Phleum pratense Standardized Quality Tablet (SQ-T) 单位。

• 安慰剂

NAC（TNSS面积不弯曲[AUC 0-1HR]），比较了参考治疗组的TNSS AUC 0-1 HR：在完成治疗后一年，第3年的临床耐受性结果度量。

鼻腔症状评分（TNSS）是参与者报告的4种症状（Rhinorrhea，鼻充血，鼻瘙痒和打喷嚏）的复合症状评估，每个症状的评分为0 = 3 =无，3 =严重。 TNSS总分数计算为所有4个单独的鼻症状分数的响应总和，最低分数为0到最高分数12：更高的分数表明更严重的症状。

主要的治疗比较是在狭缝/杜皮鲁姆单抗和双重位置之间进行的。

NAC（TNSS面积不弯曲[AUC 0-1HR]），在研究治疗临床脱敏时比较了1年和第2年的参考治疗组。

鼻腔症状评分（TNSS）是参与者报告的4种症状（Rhinorrhea，鼻充血，鼻瘙痒和打喷嚏）的复合症状评估，每个症状的评分为0 = 3 =无，3 =严重。 TNSS总分数计算为所有4个单独的鼻症状分数的响应总和，最低分数为0到最高分数12：更高的分数表明更严重的症状。

以下治疗比较具有次要结果的兴趣：

• 狭缝/dupilumab和双重位置的比较
• 裂缝/杜皮鲁马布与缝隙/dupilumab安慰剂之间的比较

两种治疗比较都是在第二年的关键次要终点，因此考虑了多重性调整。但是，在第1年，相同的比较未通过多重性进行调整。

NAC总鼻腔症状评分（TNSS）是参与者报告的4个症状（鼻血，鼻充血，鼻瘙痒和打喷嚏）的复合症状评估，每种症状）从0到3个评分。 TNSS总分数计算为所有4个单独的鼻症状分数的响应总和，最低分数为0到最高分数12：更高的分数表明更严重的症状。

以下治疗比较是次要结果的兴趣，其中3年是一种临床耐受性结果指标，第1和2年是临床脱敏的结果指标：

•狭缝/dupilumab和双重位置之间的比较

根据SAP，第3年的治疗比较是关键的次要终点，因此考虑了多重性调整。但是，在第1和2年度，对比较并未针对多重性进行调整。

对于全球评估2号问卷，与启动研究治疗前几年相比，参与者被询问了一个有关当前鼻炎/干草发烧变化的一个问题（更好：+3，更糟糕的是：-3）。

以下治疗比较是次要结果的兴趣，其中3年是一种临床耐受性结果指标，第1和2年是临床脱敏的结果指标：

•狭缝/dupilumab和双重位置之间的比较

根据SAP，第3年的治疗比较是关键的次要终点，因此考虑了多重性调整。但是，在第1和2年度，对比较并未针对多重性进行调整。

在以下类别中，至少有一个治疗急需AE的参与者的数量和百分比将由治疗部门总结：

1. 与任何研究药物有关的任何AE
2. 任何严重的（3级或更高）AE

只有治疗生气的AE将汇总。 将考虑所有AE，包括本地，系统和严重的AE。 对于评分严重程度，将使用协议指定的分级标准，取决于AE的类型：

• 局部反应对缝隙的分级表（1-4年级）
• 对过敏原皮肤测试的局部反应的分级表（1-3年级）
• 用于局部反应的NAC程序的分级表（1-4年级）
• WAO皮下免疫疗法全身反应分级系统（1-5年级）
• 全国癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）v5.0（2017年11月27日； 1 - 5年级）的常见毒性标准（1-5年级）。

PNIF 定义为通过鼻子向肺部呼吸时，最大努力吸气速度（升/分钟）。分数越低表示因鼻塞程度更严重而导致吸入肺部空气的能力越差。

以下治疗比较属于次要结局指标，其中第3年为临床耐受性结局指标，第1年和第2年为临床脱敏结局指标：

• SLIT/Dupilumab 与双安慰剂的比较

根据统计分析计划，第3年的治疗比较是一个关键次要终点，因此考虑了多重性调整；然而，在第1年和第2年，比较结果未进行多重性调整。

将使用梯牧草花粉进行皮内皮肤试验（左右臂重复），并在15分钟后（±3分钟窗口）进行早期读取。 使用10 BU测试浓度。 左右臂风团大小的平均值将用于分析。 风团大小越大，表明反应越严重。

以下治疗比较是次要结果关注点，其中第3年是一个临床耐受性结果指标，第1年和第2年是临床脱敏结果指标：

• SLIT/Dupilumab与双安慰剂的比较

根据SAP，第3年的这种治疗比较是一个关键次要终点，因此考虑多重性调整；但在第1年和第2年，比较不进行多重性调整。

将使用蒂莫西草花粉进行皮内皮肤试验，左右臂各一次重复，初始注射后6.5小时（允许±30分钟偏差）进行晚期反应读数。 使用10 BU试验浓度。 分析中将取左右臂硬结大小的平均值。 硬结越大表示反应越严重。

以下治疗比较是次要结局指标，其中第3年是临床耐受性结局指标，而第1年和第2年是临床脱敏结局指标：

• SLIT/达必妥与双安慰剂之间的比较

根据SAP，第3年的治疗比较是关键次要终点，因此考虑多重性调整；然而，在第1年和第2年的比较则未进行多重性调整。

将在左臂和右臂使用递增浓度的梯牧草花粉（0.001至10 HEP U/mL）进行皮肤点刺试验终点滴定反应评估。 将分析左右臂风团大小的平均值。 PC5定义为基于线性插值，平均风团大小≥5mm的最小浓度（以10为底的对数刻度）。 较小的PC5表示更严重的反应。 几何平均值从log10值反转换为原始的HEP U/mL刻度。

以下治疗比较是次要结局兴趣指标，其中第3年是临床耐受性结局指标，第1年和第2年是临床脱敏结局指标：

• SLIT/度普利尤单抗与双安慰剂的比较

根据统计分析计划（SAP），第3年的这一治疗比较是关键次要终点，因此考虑了多重性调整；但在第1年和第2年，比较未进行多重性调整。

基于参与者报告的季度症状结果，计算方式为：a) 每周视觉模拟量表（VAS）评分和 b) 每周用药评分（WMS）的平均值，每项均评估评估前7天的情况。 VAS（0=无症状，10=最严重症状）和WMS（0=本周未使用药物，10=本周5天或以上用药）。 每周季度CSMS范围为0-10，10为最高严重程度。 每位参与者的平均评分按每年"季度内"周数计算。

以下治疗比较为次要结果指标，其中第3年为临床耐受结果指标，第1年和第2年为临床脱敏结果指标：

• SLIT/杜普利尤单抗与双重安慰剂之间的比较

第3年的治疗比较是关键次要终点，因此考虑多重性调整；然而在第1年和第2年，比较未进行多重性调整。

参与者报告（自我管理）的季节性症状结果测量，采用李克特量表（0-10厘米，0=无症状，10=最严重症状），是一个反映评估前7天内鼻炎（"花粉热"）症状影响的生活质量测量。每个参与者的平均得分是每年"季节内"各周的平均值。

以下治疗比较是次要结局指标，其中第3年是临床耐受性结局指标，第1年和第2年是临床脱敏结局指标：

• SLIT/度普利尤单抗与双安慰剂之间的比较 根据统计分析计划，任何年份的这项指标均未进行多重性调整。

参与者在评估前7天内，根据抗组胺药（口服和/或眼药水）和鼻用皮质类固醇的使用情况，自我报告（自填）的季节性症状药物评分。 WMS评分范围为0至10（0 = 本周未使用药物，10 = 本周使用药物5天或更多天）。 每位参与者的平均评分是在每年的“季节内”周内计算得出的。

以下治疗比较是次要结局指标，其中第三年是临床耐受性结局指标，第一年和第二年是临床脱敏结局指标：

• SLIT/度普利尤单抗与双安慰剂的比较 根据统计分析计划，任何年份的该结局比较都不进行多重性调整。

朱尼珀迷你鼻结膜炎生活质量问卷（MiniRQLQ）是一份参与者报告（自填式）问卷，包含14个问题，分为5个领域。每个问题按0（无症状困扰）至6（极重度症状困扰）的尺度评分，描述评估前7天经历的鼻/眼症状。总分为所有问题的平均分。每位参与者的平均总分按每年“季节内”周数计算。

以下治疗比较为次要结局指标，其中第3年为临床耐受性结局指标，第1年和第2年为临床脱敏结局指标：

• 比较SLIT/度普利尤单抗与双安慰剂。根据SAP，第3年的该治疗比较为关键次要终点，因此考虑多重性调整；但第1年和第2年的比较未进行多重性调整。

改良鼻炎症状效用指数（MRSUI）问卷包含10个问题，询问过去2周内鼻子、眼睛和喉咙的症状，具体包括症状出现的频率及其带来的困扰程度。 MRSUI总分计算为所有10个问题数值响应的总和。 MRSUI总分范围为0-25分，25分表示最差结果。

以下治疗比较是次要结局指标，其中第3年是临床耐受性结局指标，第1年和第2年是临床脱敏结局指标：

• 舌下免疫治疗（SLIT）/度普利尤单抗联合治疗与双安慰剂的比较

根据统计分析计划，第3年的这一治疗比较是一个关键次要终点，因此考虑了多重性调整；然而，第1年和第2年的比较则不进行多重性调整。

要求参与者描述其过敏性鼻炎（"花粉症"）。 该管理问卷由6个问题组成，关注鼻部和眼部症状[0=无症状，3=严重]。 总综合评估1评分将计算为所有6个问题数字响应的总和。 更高的分数表示更差的结果/严重程度，最小分数为0，最大分数为18。

以下治疗比较作为次要结局指标，其中第3年是临床耐受性结局指标，第1年和第2年是临床脱敏结局指标：

• SLIT/度普利尤单抗与双安慰剂之间的比较

根据统计分析计划，第3年的治疗比较是一个关键次要终点，因此考虑了多重性调整；然而，在第1年和第2年，该比较未针对多重性进行调整。