Иммунотерапия пыльцой травы плюс дупилумаб для индукции толерантности (GRADUATE)

Участники, рандомизированные для этого назначения, получат следующее в течение начального 2-летнего периода испытания:

• Один раз в день таблетка Grazax® для сублингвальной иммунотерапии и
• Дупиксент® вводят раз в две недели (например, раз в две недели) путем подкожной инъекции.

• дупилумаб
• моноклональное антитело против рецептора IL-4

Одна таблетка Grazax® в день сублингвально.

Grazax® выпускается в виде лиофилизированных пероральных лиофилизатов/перорально распадающихся таблеток для применения через слизистую оболочку рта. Активный фармацевтический ингредиент представляет собой стандартизированный экстракт аллергена, полученный путем экстракции и очистки пыльцы тимофеевки луговой (Phleum pratense). Биологическая активность аллергена выражается в стандартных таблетированных единицах качества (SQ-T). Дозировка Grazax® составляет один пероральный лиофилизат (75 000 таблетированных единиц стандартизированного качества (SQ-T) или примерно 2800 биоэквивалентных единиц аллергии (BAU), что является мерой общей биологической активности Phleum pratense SQ, определенной FDA.

• сублингвальная иммунотерапия аллергеном пыльцы трав (SLIT)
• тимофеевка луговая (Phleum pratense) сублингвальная иммунотерапия (SLIT)

Участники, рандомизированные для этого назначения, получат следующее в течение начального 2-летнего периода испытания:

• Один раз в день таблетка Grazax® для сублингвальной иммунотерапии и
• Плацебо для Дупиксента®, вводимого раз в две недели (например, раз в две недели) путем подкожной инъекции

Одна таблетка Grazax® в день сублингвально.

Grazax® выпускается в виде лиофилизированных пероральных лиофилизатов/перорально распадающихся таблеток для применения через слизистую оболочку рта. Активный фармацевтический ингредиент представляет собой стандартизированный экстракт аллергена, полученный путем экстракции и очистки пыльцы тимофеевки луговой (Phleum pratense). Биологическая активность аллергена выражается в стандартных таблетированных единицах качества (SQ-T). Дозировка Grazax® составляет один пероральный лиофилизат (75 000 таблетированных единиц стандартизированного качества (SQ-T) или примерно 2800 биоэквивалентных единиц аллергии (BAU), что является мерой общей биологической активности Phleum pratense SQ, определенной FDA.

• сублингвальная иммунотерапия аллергеном пыльцы трав (SLIT)
• тимофеевка луговая (Phleum pratense) сублингвальная иммунотерапия (SLIT)

Две подкожные инъекции плацебо (для дупилумаба) в качестве нагрузочной дозы с последующей однократной инъекцией каждые две недели.

Дупиксент® плацебо представляет собой препарат для подкожной инъекции, состав которого идентичен активному препарату Дупиксент®, за исключением активного фармацевтического ингредиента.

• плацебо

Участники, рандомизированные для этого назначения, получат следующее в течение начального 2-летнего периода испытания:

• Один раз в день таблетка плацебо для сублингвальной иммунотерапии Grazax® и
• Плацебо для Дупиксента®, вводимого раз в две недели (например, раз в две недели) путем подкожной инъекции

Две подкожные инъекции плацебо (для дупилумаба) в качестве нагрузочной дозы с последующей однократной инъекцией каждые две недели.

Дупиксент® плацебо представляет собой препарат для подкожной инъекции, состав которого идентичен активному препарату Дупиксент®, за исключением активного фармацевтического ингредиента.

• плацебо

Одна таблетка плацебо (для Grazax®) в день, под язык.

Плацебо Grazax® представляет собой таблетку, состав которой идентичен активной таблетке Grazax®, за исключением того, что в нее не входит активный фармацевтический ингредиент, таблетки стандартизированного качества Phleum pratense (SQ-T).

• плацебо

NAC (TNSS-область-кривая [AUC 0-1HR]), сравнивая TNSS AUC 0-1 часа между указанными на руками лечения: мера результата клинической толерантности в 3-м году, через год после завершения лечения.

Общая оценка носовых симптомов (TNSS) представляет собой оценку композитных симптомов, сообщаемое участником, 4 симптомы (ринорея, застой назального, зуд носа и чихание), каждая из которых набрала по шкале от 0 до 3, где 0 = нет, 3 = тяжело. Общий балл TNSS рассчитывается как сумма ответа для всех 4 отдельных показателей носовых симптомов и может варьироваться от минимальной оценки от 0 до максимальной оценки 12: более высокий балл указывает на более серьезные симптомы.

Основное сравнение лечения-между SLIT/Dupilumab и Double-Placebo.

NAC (TNSS-область-кривая [AUC 0-1HR]), сравнивая ссылочные руки лечения в 1 и 2 годах, когда при лечении клинической десенсибилизации.

Общая оценка носовых симптомов (TNSS) представляет собой оценку композитных симптомов, сообщаемое участником, 4 симптомы (ринорея, застой назального, зуд носа и чихание), каждая из которых набрала по шкале от 0 до 3, где 0 = нет, 3 = тяжело. Общий балл TNSS рассчитывается как сумма ответа для всех 4 отдельных показателей носовых симптомов и может варьироваться от минимальной оценки от 0 до максимальной оценки 12: более высокий балл указывает на более серьезные симптомы.

Следующие сравнения лечения представляют вторичный результат интереса:

• Сравнение SLIT/DUPILUMAB и Double Placebo
• Сравнение SLIT/DUPILUMAB и SLIT/DUPILUMAB Placebo

Оба сравнения лечения являются ключевыми вторичными конечными точками на 2 -м году, и поэтому рассматриваются корректировки множественности; Однако в 1 -м году те же сравнения не корректируются для множественности.

Общий показатель симптомов NAC (TNSS) представляет собой оценку композитных симптомов, сообщаемое участником 4 симптомов (ринорея, застой носа, зуд носа и чихание), каждая из которых набрала по шкале от 0 до 3, где 0 = нет, 3 = тяжело. Общий балл TNSS рассчитывается как сумма ответа для всех 4 отдельных показателей носовых симптомов и может варьироваться от минимальной оценки от 0 до максимальной оценки 12: более высокий балл указывает на более серьезные симптомы.

Следующее сравнение лечения представляет вторичный процент результата, когда 3 -й год является мерой результата клинической толерантности, а годы 1 и 2 - это измерения клинической десенсибилизации:

• Сравнение SLIT/Dupilumab и Double Placebo

Согласно SAP, это сравнение лечения в 3 -м году является ключевой вторичной конечной точкой, и поэтому рассматривается корректировка множественности; Однако в 1 и 2 годах сравнения не корректируются с учетом множественности.

Для глобальной анкеты № 2 участникам задают один вопрос о изменении текущего ринита/сена по сравнению с годами до начала лечения исследования (намного лучше: +3, намного хуже: -3).

Следующее сравнение лечения представляет вторичный процент результата, когда 3 -й год является мерой результата клинической толерантности, а годы 1 и 2 - это измерения клинической десенсибилизации:

• Сравнение SLIT/Dupilumab и Double Placebo

Согласно SAP, это сравнение лечения в 3 -м году является ключевой вторичной конечной точкой, и поэтому рассматривается корректировка множественности; Однако в 1 и 2 годах сравнения не корректируются с учетом множественности.

Количество и процент участников, по крайней мере, одним из атмосферов лечения AE в следующих категориях, будут обобщены по руку лечения:

1. Любой AE, связанный с любым учебным препаратом
2. любой тяжелый (3 -й класс или выше) AE

Только АЭС, которые будут обобщены только в лечении. Будут рассмотрены все AE, включая местные, системные и серьезные AE. Для тяжести оценки будут использоваться критерии оценки протокола, что зависит от типа AE:

• Таблица оценки для локальной реакции на щель (1-4 классы)
• Оценка таблица для локальной реакции на кожные испытания на аллерген (1-3 классы)
• Оценка таблицы для процедуры NAC для местных реакций (1-4 классы)
• WAO Подкожная иммунотерапия Системная система оценки реакции (1-5 классы) для любой непосредственной (0-1HR) системной аллергической реакции
• Критерии общих токсичности Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE) v5.0 (27 ноября 2017 года; 1-5 классы) для всех оставшихся AES.

Pек—N—A определяется как максимальная скорость вдоха воздуха в литрах в минуту при дыхании через нос в легкие.
Более низкие показатели указывают на меньшую способность вдыхать воздух в легкие из-за более сильной заложенности носа.

Следующее сравнение видов лечения представляет интерес для вторичного исхода, где 3-й год является показателем клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы — показателями клинической десенсибилизации:

• Сравнение SLIT/Дупилумаб и двойного плацебо

Согласно ПСА, это сравнение видов лечения на 3-м году является ключевой конечной точкой и поэтому учитывается поправка на множественность; однако на 1-м и 2-м годах сравнения не корректируются на множественность.

Внутрикожный тест будет выполнен дублированно (левая и правая рука) с использованием пыльцы тимофеевки, с оценкой ранней фазы через 15 минут (с окном +/- Будет использована тестовая концентрация 10 БЕ. Для анализа будет использоваться среднее значение размеров волдырей на левой и правой руке. Больший размер волдыря указывает на более сильную реакцию.

Следующее сравнение методов лечения представляет интерес как вторичная конечная точка, где 3-й год — показатель клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы — показатели клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумаб и двойным плацебо

Согласно SAP, это сравнение методов лечения на 3-м году является ключевой вторичной конечной точкой, поэтому применяется поправка на множественность; однако на 1-м и 2-м годах поправки не вводятся.

Кожная проба будет проведена в двух повторностях (на левой и правой руке) с использованием пыльцы тимофеевки луговой, с оценкой поздней фазы через 6,5 часов (с окном +/- 30 минут) после первоначальной инъекции. Будет использована концентрация теста 10 BU. Среднее значение размеров папул на левой и правой руке будет использоваться для анализа. Большая папула указывает на более серьезную реакцию.

Сравнение лечения, указанное ниже, представляет интерес для вторичных исходов, где Год 3 является показателем клинической толерантности, а Годы 1 и 2 - показателями клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумаб и Двойным плацебо

В соответствии с SAP, это сравнение лечения на 3-ем году является ключевой вторичной конечной точкой, поэтому учитывается поправка на множественность; однако на 1 и 2 годах сравнения не корректируются на множественность.

Оценка реакции методом конечного титрования при кожном прик-тесте проводится на левой и правой руках с использованием возрастающих концентраций пыльцы тимофеевки луговой (от 0,001 до 10 HEP U/мл). Будет проанализирован средний размер папул на левой и правой руке. PC5 определяется как минимальная концентрация (в логарифмической шкале по основанию 10), при которой средний размер папулы составляет ≥5 мм, на основе линейной интерполяции. Меньшее значение PC5 указывает на более тяжелую реакцию. Геометрические средние были обратно преобразованы в исходные единицы HEP U/мл из log10 значений.

Следующее сравнение методов лечения представляет интерес для вторичных конечных точек: 3-й год — это показатель клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы — показатели клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумабом и двойным плацебо

Согласно плану статистического анализа (SAP), это сравнение методов лечения на 3-м году является ключевой вторичной конечной точкой, поэтому применяется поправка на множественность; однако на 1-м и 2-м годах сравнения не корректируются на множественность.

Участником сообщался результат сезонных симптомов, рассчитанный как среднее от: a) еженедельной оценки с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) и b) еженедельной оценки приема лекарств (WMS), каждая из которых оценивалась за 7 дней до оценки. VAS (0 = отсутствие симптомов, 10 = худшие возможные симптомы) и WMS (0 = лекарства не использовались на этой неделе, 10 = лекарства использовались 5 или более дней на этой неделе). Недельная сезонная CSMS оценивается от 0 до 10, где 10 соответствует наибольшей тяжести. Средний балл на одного участника рассчитывался по неделям «в-сезоне» за год.

Следующее сравнение видов лечения представляет интерес как вторичный исход, где Год 3 является мерой клинической толерантности, а Годы 1 и 2 являются мерами клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумабом и двойным плацебо

Это сравнение видов лечения на Год 3 является ключевым вторичным исходом, и поэтому рассматривается поправка на множественность; однако на Годы 1 и 2 сравнения не корректируются с учетом множественности.

Оцениваемая участником (самостоятельная) сезонная симптоматика с использованием шкалы Лайкерта (от 0 до 10 см, 0 — отсутствие симптомов, 10 — максимально возможные симптомы), показатель качества жизни, отражающий влияние симптомов ринита («сенная лихорадка»), испытанных за 7 дней до оценки. Средний балл на участника рассчитывался по неделям «в сезоне» каждого года.

Сравнение методов лечения представляет интерес как вторичный исход, где Год 3 является показателем клинической толерантности, а Годы 1 и 2 — показателями клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумаб и двойным плацебо Согласно SAP, ни одно сравнение в любом году не скорректировано на множественность для этого исхода.

Оценка симптомов сезонных заболеваний, связанных с приемом лекарственных препаратов, сообщенная участником (самостоятельно заполняемая), основанная на использовании антигистаминных препаратов (пероральных и/или глазных капель) и интраназальных кортикостероидов, оцениваемая за 7 дней до оценки. Шкала WMS имеет диапазон от 0 до 10 (0 = лекарства не использовались на этой неделе, 10 = лекарства использовались 5 или более дней на этой неделе). Средняя оценка на участника рассчитывалась по "сезонным" неделям за каждый год.

Следующее сравнение лечения представляет вторичный интерес для исхода, где Год 3 является мерой исхода клинической толерантности, а Годы 1 и 2 — мерами исхода клинической десенсибилизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумаб и двойным плацебо. Согласно SAP, никакие сравнения в любом году не корректируются на множественность для этого исхода.

Мини-опросник качества жизни при риноконъюнктивите Juniper (MiniRQLQ) представляет собой заполняемый участником (самостоятельно) опросник, состоящий из 14 вопросов, сгруппированных в 5 доменов. Каждый вопрос оценивается по шкале от 0 (симптомы не беспокоят) до 6 (симптомы крайне беспокоят) и описывает симптомы со стороны носа/глаз, испытывавшиеся в течение 7 дней до оценки. Общий балл рассчитывался как среднее значение по всем вопросам. Средний общий балл на участника рассчитывался в течение «сезонных» недель за год.

Следующее сравнение методов лечения представляет интерес в качестве вторичной конечной точки, где 3-й год является показателем клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы — показателями клинической десенситизации:

• Сравнение между SLIT/Дупилумабом и двойным плацебо. Согласно SAP, сравнение методов лечения на 3-м году является ключевой вторичной конечной точкой, и поэтому учитывается поправка на множественность; однако на 1-м и 2-м годах сравнения не корректируются на множественность.

Модифицированный индекс оценки симптомов ринита (MRSUI) – это опросник, состоящий из 10 вопросов о симптомах со стороны носа, глаз и горла, которые беспокоили респондента в течение последних 2 недель, а именно: как часто появлялись симптомы и насколько они были обременительными.

Общий балл по шкале MRSUI рассчитывается как сумма числовых ответов на все 10 вопросов. Диапазон общего балла MRSUI – от 0 до 25, причём 25 баллов соответствует наихудшему исходу.

Нижеследующее сравнение лечения является вторичным исходом, где 3-й год – это показатель клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы – показатели клинической десенсибилизации:

• Сравнение SLIT/Дупилумаб с двойным плацебо.

Согласно SAP, это сравнение на 3-й год является ключевой вторичной конечной точкой, поэтому рассматривается корректировка множественности; однако на 1-м и 2-м годах сравнения не корректируются на множественность.

Участников просят описать свой аллергический ринит ("сенная лихорадка"). Эта анкета состоит из 6 вопросов, касающихся симптомов со стороны носа и глаз [0=Нет симптомов, 3=Тяжелые]. Общий балл Глобальной оценки №1 будет рассчитываться как общая сумма числовых ответов на все 6 вопросов. Более высокие баллы указывают на худший исход/тяжесть, где минимальный балл равен 0, а максимальный — 18.

Следующее сравнение лечения представляет интерес в качестве вторичного исхода, где 3-й год является показателем клинической толерантности, а 1-й и 2-й годы — показателями клинической десенсибилизации:

• Сравнение SLIT/Дупилумаб и двойное плацебо

Согласно SAP, это сравнение лечения на 3-й год является ключевой вторичной конечной точкой, и поэтому рассматривается поправка на множественность; однако на 1-м и 2-м годах сравнения не корректируются на множественность.