Imunoterapia com pólen de gramíneas mais Dupilumabe para indução de tolerância (GRADUATE)

Os participantes randomizados para esta atribuição receberão o seguinte durante o período inicial de 2 anos do estudo:

• Um comprimido diário de imunoterapia sublingual Grazax® e
• Dupixent® administrado a cada duas semanas (por exemplo, quinzenalmente) por injeção subcutânea

• dupilumabe
• anticorpo monoclonal contra o receptor de IL-4

Um comprimido de Grazax® diariamente, por administração sublingual.

Grazax® é formulado como um liofilizado oral liofilizado/comprimido de desintegração oral para uso bucal. O ingrediente farmacêutico ativo é um extrato padronizado de alérgenos derivado da extração e purificação do pólen da erva timothy (Phleum pratense). A atividade biológica do alérgeno é expressa em unidades de comprimidos de qualidade padronizada (SQ-T). A dosagem de Grazax® é um liofilizado oral (75.000 unidades de comprimido de qualidade padronizada (SQ-T) ou aproximadamente 2.800 unidades bioequivalentes de alergia (BAU), uma medida da potência biológica total de Phleum pratense SQ definida pelo FDA.

• imunoterapia sublingual com alérgenos de pólen de gramíneas (SLIT)
• capim timothy (Phleum pratense) imunoterapia sublingual (SLIT)

Os participantes randomizados para esta atribuição receberão o seguinte durante o período inicial de 2 anos do estudo:

• Um comprimido diário de imunoterapia sublingual Grazax® e
• Placebo para Dupixent® administrado a cada duas semanas (por exemplo, quinzenalmente) por injeção subcutânea

Um comprimido de Grazax® diariamente, por administração sublingual.

Grazax® é formulado como um liofilizado oral liofilizado/comprimido de desintegração oral para uso bucal. O ingrediente farmacêutico ativo é um extrato padronizado de alérgenos derivado da extração e purificação do pólen da erva timothy (Phleum pratense). A atividade biológica do alérgeno é expressa em unidades de comprimidos de qualidade padronizada (SQ-T). A dosagem de Grazax® é um liofilizado oral (75.000 unidades de comprimido de qualidade padronizada (SQ-T) ou aproximadamente 2.800 unidades bioequivalentes de alergia (BAU), uma medida da potência biológica total de Phleum pratense SQ definida pelo FDA.

• imunoterapia sublingual com alérgenos de pólen de gramíneas (SLIT)
• capim timothy (Phleum pratense) imunoterapia sublingual (SLIT)

Duas injeções subcutâneas de Placebo (para Dupilumabe) como dose de ataque seguidas de uma única injeção administrada a cada duas semanas.

Dupixent® placebo é uma injeção subcutânea cuja composição é idêntica ao ativo Dupixent®, com exceção do princípio ativo farmacêutico.

• placebo

Os participantes randomizados para esta atribuição receberão o seguinte durante o período inicial de 2 anos do estudo:

• Comprimido uma vez ao dia de placebo para imunoterapia sublingual Grazax® e
• Placebo para Dupixent® administrado a cada duas semanas (por exemplo, quinzenalmente) por injeção subcutânea

Duas injeções subcutâneas de Placebo (para Dupilumabe) como dose de ataque seguidas de uma única injeção administrada a cada duas semanas.

Dupixent® placebo é uma injeção subcutânea cuja composição é idêntica ao ativo Dupixent®, com exceção do princípio ativo farmacêutico.

• placebo

Um comprimido de Placebo (para Grazax®) diariamente, por via sublingual.

O Grazax® placebo é um comprimido cuja composição é idêntica ao comprimido Grazax® ativo, com a única exceção sendo a exclusão do ingrediente farmacêutico ativo, unidades de Comprimidos de Qualidade Padronizada Phleum pratense (SQ-T).

• placebo

NAC (área de TNSS-Under Curve [AUC 0-1HR]), comparando o TNSS AUC 0-1 horas entre os braços de tratamento referenciado: uma medida de resultado da tolerância clínica no ano 3, um ano após a conclusão do tratamento.

A pontuação total dos sintomas nasais (TNSS) é uma avaliação dos sintomas compostos relatada por participantes de 4 sintomas (rinorreia, congestionamento nasal, coceira nasal e espirros), cada um pontuou em uma escala de 0 a 3 onde 0 = nenhum, 3 = severo. A pontuação total do TNSS é calculada como a soma da resposta para todos os quatro escores individuais dos sintomas nasais e pode variar de uma pontuação mínima de 0 a uma pontuação máxima de 12: uma pontuação mais alta indica sintomas mais graves.

A comparação do tratamento primário é entre fenda/dupilumab e duplo placebo.

NAC (área de TNSS-Under Curve [AUC 0-1HR]), comparando os braços de tratamento referenciados nos anos 1 e 2 durante o tratamento de estudo para dessensibilização clínica.

A pontuação total dos sintomas nasais (TNSS) é uma avaliação dos sintomas compostos relatada por participantes de 4 sintomas (rinorreia, congestionamento nasal, coceira nasal e espirros), cada um pontuou em uma escala de 0 a 3 onde 0 = nenhum, 3 = severo. A pontuação total do TNSS é calculada como a soma da resposta para todos os quatro escores individuais dos sintomas nasais e pode variar de uma pontuação mínima de 0 a uma pontuação máxima de 12: uma pontuação mais alta indica sintomas mais graves.

As seguintes comparações de tratamento são de interesse secundário:

• Comparação entre fenda/dupilumab e duplo lugar
• Comparação entre fenda/dupilumab versus fenda/dupilumab placebo

Ambas as comparações de tratamento são pontos de extremidade secundários essenciais no ano 2 e, portanto, são considerados ajustes de multiplicidade; No entanto, no ano 1, as mesmas comparações não são ajustadas para multiplicidade.

A pontuação dos sintomas nasais total do NAC (TNSS) é uma avaliação dos sintomas compostos relatada por participantes de 4 sintomas (rinorreia, congestão nasal, coceira nasal e espirros), cada um pontuou em uma escala de 0 a 3 onde 0 = nenhum, 3 = severo. A pontuação total do TNSS é calculada como a soma da resposta para todos os quatro escores individuais dos sintomas nasais e pode variar de uma pontuação mínima de 0 a uma pontuação máxima de 12: uma pontuação mais alta indica sintomas mais graves.

A comparação de tratamento a seguir é de interesse secundário, onde o ano 3 é uma medida de resultado da tolerância clínica e os anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre fenda/dupilumab e duplo lugar

De acordo com o SAP, essa comparação de tratamento no ano 3 é um ponto final secundário essencial e, portanto, é considerado um ajuste de multiplicidade; No entanto, nos anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para a multiplicidade.

Para o questionário de avaliação global nº 2, os participantes recebem uma única pergunta sobre a mudança na rinite atual/febre do feno em comparação com os anos anteriores ao iniciar o tratamento do estudo (muito melhor: +3, muito pior: -3).

A comparação de tratamento a seguir é de interesse secundário, onde o ano 3 é uma medida de resultado da tolerância clínica e os anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre fenda/dupilumab e duplo lugar

De acordo com o SAP, essa comparação de tratamento no ano 3 é um ponto final secundário essencial e, portanto, é considerado um ajuste de multiplicidade; No entanto, nos anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para a multiplicidade.

O número e a porcentagem de participantes com pelo menos um EA emergente de tratamento nas categorias a seguir serão resumidos pelo braço de tratamento:

1. qualquer EA relacionado a qualquer medicamento de estudo
2. qualquer Ae grave (grau 3 ou superior)

Somente os EAs emergentes do tratamento serão resumidos. Todos os EAs, incluindo EAs locais, sistêmicos e graves serão considerados. Para a gravidade da classificação, serão utilizados os critérios de classificação especificados pelo protocolo, que dependem do tipo de AE:

• Tabela de classificação para reações locais à fenda (graus 1-4)
• Tabela de classificação para reações locais a testes de pele de alérgenos (séries 1-3)
• Tabela de classificação para procedimento de NAC para reações locais (graus 1-4)
• Sistema de classificação sistêmica de reação sistêmica da imunoterapia WAO (graus 1-5) para qualquer reação alérgica sistêmica imediata (0-1HR)
• Critérios de toxicidade comum do National Cancer Institute (NCI) para eventos adversos (CTCAE) v5.0 (27 de novembro de 2017; graus 1-5) para todos os EAs restantes.

O PNIF é definido como a velocidade máxima de esforço de inspiração de ar em litros por minuto quando se respira para os pulmões através do nariz. Pontuações mais baixas indicam menor capacidade de inspirar ar para os pulmões devido a congestão nasal mais grave.

A seguinte comparação de tratamentos é de interesse secundário, onde o Ano 3 é uma medida de resultado de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamentos no Ano 3 é um desfecho secundário chave e, portanto, é considerada uma correção para multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Será realizado um teste cutâneo intradérmico em duplicado (braço esquerdo e direito) usando pólen de gramíneas Timothy, com leitura da fase inicial após 15 minutos (com uma janela de +/- 3 minutos). Será utilizada uma concentração de teste de 10 UB. A média dos tamanhos das pápulas dos braços esquerdo e direito será utilizada para análise. Um tamanho de pápula maior indica uma reação mais grave.

A seguinte comparação de tratamento é de interesse secundário, onde o Ano 3 é uma medida de desfecho de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de desfecho de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamento no Ano 3 é um desfecho secundário chave e, portanto, é considerado um ajuste de multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Um teste cutâneo intradérmico será realizado em duplicado (braço esquerdo e direito) com pólen de gramíneas Timothy, com leitura da fase tardia após 6,5 horas (com uma janela de +/- 30 minutos) após a injeção inicial. Será utilizada uma concentração de teste de 10 BU. A média dos tamanhos da endureção dos braços esquerdo e direito será utilizada para análise. Uma endureção maior indica uma reação mais grave.

A seguinte comparação de tratamento é de interesse de desfecho secundário, onde o Ano 3 é uma medida de desfecho de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de desfecho de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamento no Ano 3 é um desfecho secundário chave e, portanto, é considerado um ajuste de multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Uma avaliação da resposta da titulação do ponto final do teste de picada na pele será realizada nos braços esquerdo e direito utilizando concentrações crescentes de pólen de capim Timothy (0,001 a 10 HEP U/mL). A média dos tamanhos das pápulas dos braços esquerdo e direito será analisada. O PC5 é definido como a concentração mínima (na escala logarítmica de base 10) para a qual o tamanho médio das pápulas é ≥5mm, com base em interpolação linear. Um PC5 menor indica uma reação mais grave. As médias geométricas foram retrotransformadas para a escala original de HEP U/mL a partir dos valores log10.

O seguinte resultado de comparação de tratamento é de interesse secundário, sendo o Ano 3 uma medida de resultado de tolerância clínica e os Anos 1 e 2 medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo Placebo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamento no Ano 3 é um endpoint secundário chave e, portanto, é considerado um ajuste de multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2 as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Resultado dos sintomas sazonais relatados pelo participante, calculado como a média de: a) pontuação semanal na Escala Visual Analógica (VAS) e b) pontuação semanal de medicação (WMS), cada um avaliado nos 7 dias anteriores à avaliação. VAS (0=Sem sintomas, 10=Piores sintomas possíveis) e WMS (0=medicamentos não usados esta semana, 10=medicamentos em 5 ou mais dias esta semana). A CSMS Sazonal Semanal varia de 0 a 10, sendo 10 a maior gravidade. A pontuação média por participante foi calculada ao longo das semanas "dentro da época" por ano.

As seguintes comparações de tratamento são de interesse secundário para o desfecho, onde o Ano 3 é uma medida de desfecho de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo Placebo

Esta comparação de tratamento no Ano 3 é um desfecho secundário chave e, portanto, é considerada um ajuste de multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Resultado de sintomas sazonais relatado pelo participante (autoadministrado) numa escala de Likert (0 a 10 cm, 0 = Sem sintomas, 10 = Piores sintomas possíveis), uma medida de qualidade de vida que reflete o impacto dos sintomas de rinite ("febre dos fenos") experimentados durante os 7 dias anteriores à avaliação. A pontuação média por participante foi calculada ao longo das semanas "dentro da época" por ano.

Esta comparação de tratamento é de interesse secundário, onde o Ano 3 é uma medida de tolerância clínica e os Anos 1 e 2 são medidas de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo De acordo com o SAP, nenhuma comparação em qualquer ano é ajustada para multiplicidade para este desfecho.

Pontuação de medicação para sintomas sazonais relatada pelo participante (autoadministrada) com base no uso de anti-histamínicos (orais e/ou colírios) e corticosteroides intranasais, avaliada nos 7 dias anteriores à avaliação. O WMS tem uma pontuação que varia de 0 a 10 (0 = medicamentos não usados esta semana, 10 = medicamentos em 5 ou mais dias esta semana). A pontuação média por participante foi calculada ao longo das semanas "dentro da estação" por ano.

A seguinte comparação de tratamentos é de interesse de resultado secundário, onde o Ano 3 é uma medida de resultado de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo De acordo com o SAP, nenhuma comparação em qualquer ano é ajustada para multiplicidade para este resultado.

O Questionário Mini-Rinoconjuntivite de Qualidade de Vida (MiniRQLQ) é um questionário preenchido pelo participante (auto-administrado) que consiste em 14 questões agrupadas em 5 domínios.

Cada questão é pontuada numa escala de 0 (sem sintomas) a 6 (extremamente preocupado com os sintomas) e descreve os sintomas nasais/oculares experimentados nos 7 dias anteriores à avaliação.

Uma pontuação total foi calculada como a média de todas as questões.

A pontuação total média por participante foi calculada ao longo das semanas "dentro da estação" por ano.

A seguinte comparação de tratamento é de interesse secundário, onde o Ano 3 é uma medida de resultado de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo Placebo. De acordo com o SAP, esta comparação de tratamento no Ano 3 é um endpoint secundário chave e, portanto, um ajuste de multiplicidade é considerado; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

O Índice de Utilidade dos Sintomas de Rinite Modificado (MRSUI) consiste em 10 perguntas sobre sintomas experimentados durante as 2 semanas anteriores no nariz, olhos e garganta, especificamente quão frequentes os sintomas ocorreram e quão incómodos foram. A pontuação total do MRSUI será calculada como a soma das respostas numéricas a todas as 10 perguntas. A pontuação total do MRSUI varia de 0 a 25, sendo 25 o pior resultado.

A seguinte comparação de tratamentos é de interesse de desfecho secundário, onde o Ano 3 é uma medida de desfecho de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de desfecho de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Duplo-Placebo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamentos no Ano 3 é um desfecho secundário chave e, portanto, um ajuste de multiplicidade é considerado; no entanto, nos Anos 1 e 2, as comparações não são ajustadas para multiplicidade.

Os participantes são convidados a descrever a sua rinite alérgica ("febre dos fenos"). Este questionário administrado é composto por 6 perguntas, focando-se nos sintomas nasais e oculares [0=Sem sintomas, 3=Grave]. A pontuação total da Avaliação Global N.º 1 será calculada como a soma total das respostas numéricas a todas as 6 perguntas. Pontuações mais altas indicam um pior resultado/gravidade, onde a pontuação mínima é 0 e a máxima é 18.

A seguinte comparação de tratamento é de interesse secundário de resultado, onde o Ano 3 é uma medida de resultado de tolerância clínica, e os Anos 1 e 2 são medidas de resultado de dessensibilização clínica:

• Comparação entre SLIT/Dupilumab e Placebo Duplo

De acordo com o SAP, esta comparação de tratamento no Ano 3 é um endpoint secundário chave e, portanto, é considerada um ajuste de multiplicidade; no entanto, nos Anos 1 e 2 as comparações não são ajustadas para multiplicidade.