Immunoterapia pyłkiem trawy plus Dupilumab do indukcji tolerancji (GRADUATE)

Uczestnicy przydzieleni losowo do tego zadania otrzymają podczas początkowego 2-letniego okresu próbnego:

• Raz dziennie tabletka immunoterapii podjęzykowej Grazax® i
• Dupixent® podawany co drugi tydzień (np. co dwa tygodnie) we wstrzyknięciu podskórnym

• dupilumab
• przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-4

Jedna tabletka Grazax® dziennie, podjęzykowo.

Grazax® ma postać liofilizowanego doustnego liofilizatu/tabletki rozpadającej się w jamie ustnej do stosowania na śluzówkę jamy ustnej. Aktywnym składnikiem farmaceutycznym jest standaryzowany wyciąg alergenowy pochodzący z ekstrakcji i oczyszczania pyłku traw z tymotki łąkowej (Phleum pratense). Aktywność biologiczną alergenu wyraża się w jednostkach standaryzowanej jakości tabletek (SQ-T). Dawka Grazax® to jeden doustny liofilizat (75 000 standaryzowanych jednostek jakości tabletek (SQ-T) lub około 2800 biorównoważnych jednostek alergicznych (BAU), miara całkowitej siły biologicznej Phleum pratense SQ zdefiniowana przez FDA.

• immunoterapia podjęzykowa alergenów pyłków traw (SLIT)
• tymotka łąkowa (Phleum pratense) immunoterapia podjęzykowa (SLIT)

Uczestnicy przydzieleni losowo do tego zadania otrzymają podczas początkowego 2-letniego okresu próbnego:

• Raz dziennie tabletka immunoterapii podjęzykowej Grazax® i
• Placebo dla preparatu Dupixent® podawane co drugi tydzień (np. co dwa tygodnie) we wstrzyknięciu podskórnym

Jedna tabletka Grazax® dziennie, podjęzykowo.

Grazax® ma postać liofilizowanego doustnego liofilizatu/tabletki rozpadającej się w jamie ustnej do stosowania na śluzówkę jamy ustnej. Aktywnym składnikiem farmaceutycznym jest standaryzowany wyciąg alergenowy pochodzący z ekstrakcji i oczyszczania pyłku traw z tymotki łąkowej (Phleum pratense). Aktywność biologiczną alergenu wyraża się w jednostkach standaryzowanej jakości tabletek (SQ-T). Dawka Grazax® to jeden doustny liofilizat (75 000 standaryzowanych jednostek jakości tabletek (SQ-T) lub około 2800 biorównoważnych jednostek alergicznych (BAU), miara całkowitej siły biologicznej Phleum pratense SQ zdefiniowana przez FDA.

• immunoterapia podjęzykowa alergenów pyłków traw (SLIT)
• tymotka łąkowa (Phleum pratense) immunoterapia podjęzykowa (SLIT)

Dwa podskórne wstrzyknięcia placebo (dla Dupilumabu) jako dawki wysycającej, po których następuje pojedyncze wstrzyknięcie podawane co drugi tydzień.

Dupixent® placebo to zastrzyk podskórny, którego skład jest identyczny z aktywnym Dupixent®, z wyjątkiem aktywnego składnika farmaceutycznego.

• placebo

Uczestnicy przydzieleni losowo do tego zadania otrzymają podczas początkowego 2-letniego okresu próbnego:

• Raz dziennie tabletka placebo do immunoterapii podjęzykowej Grazax® i
• Placebo dla preparatu Dupixent® podawane co drugi tydzień (np. co dwa tygodnie) we wstrzyknięciu podskórnym

Dwa podskórne wstrzyknięcia placebo (dla Dupilumabu) jako dawki wysycającej, po których następuje pojedyncze wstrzyknięcie podawane co drugi tydzień.

Dupixent® placebo to zastrzyk podskórny, którego skład jest identyczny z aktywnym Dupixent®, z wyjątkiem aktywnego składnika farmaceutycznego.

• placebo

Jedna tabletka Placebo (dla Grazax®) dziennie, podjęzykowo.

Grazax® placebo to tabletka, której skład jest identyczny jak tabletka zawierająca substancję czynną Grazax®, z wyjątkiem jednego składnika farmaceutycznego, Phleum pratense Standardized Quality Tablet (SQ-T).

• placebo

NAC (TNSS Area-Under-Under-Curve [AUC 0-1HR]), porównując TNSS AUC 0-1 HR między odwołanymi ramionami leczenia: miara wyniku tolerancji klinicznej w roku 3, rok po zakończeniu leczenia.

Całkowity wynik objawów nosa (TNSS) jest zgłoszoną przez uczestnikiem oceną objawów złożonych 4 objawów (nosorożec, przekrwienie nosa, swędzenie nosa i kichanie), każdy uzyskany w skali od 0 do 3, gdzie 0 = Brak, 3 = ciężki. Całkowity wynik TNSS jest obliczany jako suma odpowiedzi dla wszystkich 4 indywidualnych wyników objawów nosa i może wynosić od minimalnego wyniku 0 do maksymalnego wyniku 12: wyższy wynik wskazuje na poważniejsze objawy.

Porównanie pierwotnego leczenia jest między szczeliną/dupilumabem i podwójnym miejscem.

NAC (TNSS Area-Under-Under-Curve [AUC 0-1HR]), porównując odwołane ramiona leczenia w latach 1 i 2 podczas badania leczenia klinicznego odczulania.

Całkowity wynik objawów nosa (TNSS) jest zgłoszoną przez uczestnikiem oceną objawów złożonych 4 objawów (nosorożec, przekrwienie nosa, swędzenie nosa i kichanie), każdy uzyskany w skali od 0 do 3, gdzie 0 = Brak, 3 = ciężki. Całkowity wynik TNSS jest obliczany jako suma odpowiedzi dla wszystkich 4 indywidualnych wyników objawów nosa i może wynosić od minimalnego wyniku 0 do maksymalnego wyniku 12: wyższy wynik wskazuje na poważniejsze objawy.

Następujące porównania leczenia mają wtórne znaczenie:

• Porównanie między szczeliną/dupilumabem i podwójnym miejscem
• Porównanie między szczeliną/dupilumabem z szczeliną/dupilumabem placebo

Oba porównania leczenia są kluczowymi wtórnymi punktami końcowymi w 2 roku, a zatem uwzględniane są korekty multipoli; Jednak w 1 roku te same porównania nie są dostosowywane do mnogości.

Całkowity wynik objawów nosa NAC (TNSS) jest zgłoszoną przez uczestnikiem oceną objawów złożonych 4 objawów (nosa, stłumienie nosa, swędzenie nosa i kichanie), każdy uzyskany w skali od 0 do 3, gdzie 0 = brak, 3 = ciężkie. Całkowity wynik TNSS jest obliczany jako suma odpowiedzi dla wszystkich 4 indywidualnych wyników objawów nosa i może wynosić od minimalnego wyniku 0 do maksymalnego wyniku 12: wyższy wynik wskazuje na poważniejsze objawy.

Następujące porównanie leczenia ma wtórne zainteresowanie wyników, w którym rok 3 jest miarą wyników tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 to miary wyniku odczulania klinicznego:

• Porównanie między szczeliną/dupilumabem i podwójnym miejscem

Według SAP porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym wtórnym punktem końcowym, dlatego rozważana jest dostosowanie mnogości; Jednak w latach 1 i 2 porównania nie są dostosowywane do mnogości.

W kwestionariuszu globalnej nr 2 uczestnicy zadają jedno pytanie dotyczące zmiany obecnego zapalenia nosa/siana w porównaniu z latami przed rozpoczęciem leczenia badawczego (znacznie lepsze: +3, znacznie gorsze: -3).

Następujące porównanie leczenia ma wtórne zainteresowanie wyników, w którym rok 3 jest miarą wyników tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 to miary wyniku odczulania klinicznego:

• Porównanie między szczeliną/dupilumabem i podwójnym miejscem

Według SAP porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym wtórnym punktem końcowym, dlatego rozważana jest dostosowanie mnogości; Jednak w latach 1 i 2 porównania nie są dostosowywane do mnogości.

Liczba i odsetek uczestników z co najmniej jednym leczeniem Emergent AE w następujących kategoriach zostanie podsumowana przez Arm leczenia:

1. Wszelkie AE związane z dowolnym lekiem badanym
2. Wszelkie ciężkie (stopnia 3 lub wyższe) AE

Zostaną podsumowane tylko AES-Emergent AES. Rozważane zostaną wszystkie AE, w tym lokalne, systemowe i poważne AE. W celu stopniowania nasilenia zastosowane zostaną kryteria oceny określone przez protokół, które zależy od rodzaju AE:

• Tabela oceniania dla lokalnych reakcji na szczelinę (klasy 1-4)
• Tabela oceniania dla lokalnych reakcji na testy skóry alergenu (klasy 1-3)
• Tabela oceniania procedury NAC dla reakcji lokalnych (klasy 1-4)
• WAO podskórna immunoterapia ogólnoustrojowa stopniowa reakcja (klasy 1-5) dla dowolnej natychmiastowej (0-1HR) ogólnoustrojowej reakcji alergicznej
• Wspólne kryteria toksyczności National Cancer Institute (NCI) dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0 (27 listopada 2017 r.; Klasy 1-5) dla wszystkich pozostałych AE.

PNIF jest definiowany jako maksymalny wysiłkowy przepływ powietrza w litrach na minutę podczas wdechu przez nos.
Niższe wyniki oznaczają mniejszą zdolność wdychania powietrza do płuc z powodu cięższego przekrwienia błony śluzowej nosa.

Poniższe porównanie leczenia jest drugorzędowym punktem końcowym, gdzie rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 są miarami wyniku odczulania klinicznego:

• Porównanie SLIT/Dupilumab z podwójnym placebo

Zgodnie z SAP, to porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dlatego rozważa się korektę dla wielokrotności; jednak w latach 1 i 2 porównania nie są korygowane dla wielokrotności.

Test skórny śródskórny zostanie wykonany dwukrotnie (lewe i prawe ramię) z użyciem pyłku tymotki łąkowej, z odczytem wczesnej fazy po 15 minutach (z oknem +/- 3 minut). Zastosowane zostanie stężenie testowe 10 BU. Do analizy zostanie użyta średnia wielkości bąbli z lewego i prawego ramienia. Większy bąbel wskazuje na cięższą reakcję.

Następujące porównanie leczenia jest drugorzędowym punktem końcowym, gdzie Rok 3 jest miarą tolerancji klinicznej, a Lata 1 i 2 są miarami desensytyzacji klinicznej:

• Porównanie SLIT/Dupilumab i podwójne placebo

Zgodnie z SAP, to porównanie leczenia w Roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, w związku z czym rozważa się korektę z powodu wielokrotności testowania; jednak w Roku 1 i 2 porównania nie są korygowane z powodu wielokrotności testowania.

Test śródskórny zostanie wykonany w dwóch powtórzeniach (na lewym i prawym ramieniu) z użyciem pyłku trawy tymotki, z odczytem fazy późnej po 6,5 godziny (z oknem czasowym +/- 30 minut) od momentu wstrzyknięcia początkowego. Zastosowane zostanie stężenie testowe 10 BU. Do analizy zostanie użyta średnia wielkości stwardnień na lewym i prawym ramieniu. Wyższa wartość stwardnienia wskazuje na cięższą reakcję.

Poniższe porównanie leczenia jest drugorzędowym punktem końcowym, gdzie Rok 3 jest miarą tolerancji klinicznej, a Lata 1 i 2 są miarami desensytyzacji klinicznej:

• Porównanie SLIT/Dupilumab z Placebo podwójnie ślepym

Zgodnie z SAP, porównanie leczenia w Roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dlatego uwzględnia się korektę na wielokrotność; jednak w Latach 1 i 2 porównania nie są korygowane na wielokrotność.

Ocena odpowiedzi na punktowe testy skórne metodą miareczkowania punktu końcowego zostanie przeprowadzona na lewym i prawym ramieniu przy użyciu rosnących stężeń pyłku tymotki łąkowej (0,001 do 10 HEP U/mL). Średnia wielkości bąbli z lewego i prawego ramienia zostanie przeanalizowana. PC5 definiuje się jako minimalne stężenie (w skali logarytmicznej o podstawie 10), dla którego średnia wielkość bąbla wynosi ≥5 mm, na podstawie interpolacji liniowej. Mniejsze PC5 wskazuje na cięższą reakcję. Średnie geometryczne zostały przekształcone z powrotem do oryginalnej skali HEP U/mL z wartości log10.

Następujące porównanie leczenia jest interesujące jako drugorzędowy punkt końcowy, gdzie rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 są miarami wyniku odczulania klinicznego:

• Porównanie między SLIT/Dupilumab a Podwójnym Placebo

Zgodnie z SAP, to porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym i dlatego uwzględniona jest korekta na wielokrotność; jednak w latach 1 i 2 porównania nie są korygowane na wielokrotność.

Wynik objawów sezonowych zgłaszany przez uczestnika, obliczany jako średnia z: a) tygodniowego wyniku w skali wizualno-analogowej (VAS) i b) tygodniowego wyniku leków (WMS), każde oceniane za 7 dni poprzedzających ocenę.
VAS (0 = brak objawów, 10 = najgorsze możliwe objawy) i WMS (0 = leki nie stosowane w tym tygodniu, 10 = leki stosowane przez 5 lub więcej dni w tym tygodniu).
Tygodniowy sezonowy CSMS mieści się w zakresie od 0 do 10, gdzie 10 oznacza najwyższe nasilenie.
Średni wynik na uczestnika został obliczony dla tygodni „w sezonie” w każdym roku.

Poniższe porównanie leczenia stanowi drugorzędowy punkt końcowy, gdzie rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 są miarami desensytyzacji klinicznej:

• Porównanie pomiędzy SLIT/Dupilumab a podwójnym placebo.

To porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dlatego rozważana jest korekta z tytułu wielokrotności; jednak w latach 1 i 2 porównania nie są korygowane ze względu na wielokrotność.

Mierzone przez uczestnika (samodzielnie wypełniane) narzędzie oceny objawów sezonowych w skali Likerta (0 do 10 cm, 0 = Brak objawów, 10 = Najgorsze możliwe objawy), narzędzie oceny jakości życia odzwierciedlające wpływ objawów rhinitis („katar sienny”) doświadczanych w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę. Średni wynik na uczestnika obliczono dla tygodni „w sezonie” w danym roku.

Poniższe porównanie leczenia jest drugorzędowym punktem końcowym, gdzie Rok 3 jest kliniczną miarą tolerancji, a Lata 1 i 2 są klinicznymi miarami odczulania:

• Porównanie między SLIT/Dupilumab a podwójnym placebo Zgodnie z SAP, żadne porównania w żadnym roku nie są skorygowane pod kątem wielokrotności dla tego wyniku.

Wynik leków na objawy sezonowe zgłaszany przez uczestnika (samodzielnie wypełniany), oparty na stosowaniu leków przeciwhistaminowych (doustnie i/lub krople do oczu) oraz donosowych kortykosteroidów, oceniany za 7 dni przed oceną. WMS ma zakres punktacji od 0 do 10 (0 = leki nie były stosowane w tym tygodniu, 10 = leki stosowane przez 5 lub więcej dni w tym tygodniu). Średni wynik na uczestnika obliczono dla tygodni "w sezonie" w każdym roku.

Poniższe porównanie leczenia stanowi drugorzędowy wynik zainteresowania, gdzie Rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a Rok 1 i Rok 2 są miarami wyniku desensytyzacji klinicznej:

• Porównanie SLIT/Dupilumab z podwójnym placebo Zgodnie z SAP, żadne porównania w żadnym roku nie są korygowane dla wielości dla tego wyniku.

Kwestionariusz Mini-Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (MiniRQLQ) w wersji Juniper to kwestionariusz wypełniany przez uczestnika (samodzielnie administrowany), który składa się z 14 pytań pogrupowanych w 5 domen. Każde pytanie oceniane jest w skali od 0 (brak objawów) do 6 (objawy skrajnie dokuczliwe) i opisuje objawy nosa/oczu występujące w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę. Całkowity wynik obliczono jako średnią wszystkich pytań. Średni wynik całkowity dla uczestnika obliczono dla tygodni „w sezonie” w każdym roku.

Następujące porównanie leczenia ma znaczenie jako drugorzędowy punkt końcowy, gdzie rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a lata 1 i 2 to miary wyniku odczulania klinicznego:

• Porównanie między SLIT/Dupilumabem a podwójnym placebo. Według SAP, to porównanie leczenia w roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym i dlatego rozważa się korektę dla wielokrotności; jednak w latach 1 i 2 porównania nie są korygowane pod kątem wielokrotności.

Kwestionariusz Zmodyfikowanego Wskaźnika Uciążliwości Objawów Nieżytu Nosa (MRSUI) składa się z 10 pytań dotyczących objawów doświadczanych w ciągu ostatnich 2 tygodni z nosa, oczu i gardła, a konkretnie jak często występowały objawy i jak bardzo były uciążliwe.
Całkowity wynik MRSUI zostanie obliczony jako suma liczbowych odpowiedzi na wszystkie 10 pytań.
Całkowity wynik MRSUI mieści się w zakresie 0-25, gdzie 25 oznacza najgorszy stan.

Poniższe porównanie leczenia jest drugorzędowym wynikowym punktem końcowym, gdzie Rok 3 jest kliniczną miarą wyniku tolerancji, a Lata 1 i 2 są klinicznymi miarami wyniku odczulania:

• Porównanie między SLIT/Dupilumabem a Podwójnym Placebo

Zgodnie z SAP, to porównanie leczenia w Roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dlatego uwzględniono korektę dla wielokrotności; jednak w Lat 1 i 2 porównania nie są korygowane ze względu na wielokrotność.

Uczestnicy proszeni są o opisanie swojego alergicznego nieżytu nosa („katar sienny”). Ten kwestionariusz składa się z 6 pytań, skupiających się na objawach nosowych i ocznych [0=Brak objawów, 3=Ciężkie]. Całkowity wynik Oceny Globalnej Nr 1 zostanie obliczony jako suma liczbowych odpowiedzi na wszystkie 6 pytań. Wyższe wyniki wskazują na gorszy wynik/nasilenie, gdzie minimalny wynik to 0, a maksymalny 18.

Poniższe porównanie leczenia ma znaczenie jako drugorzędowy punkt końcowy, gdzie Rok 3 jest miarą wyniku tolerancji klinicznej, a Lata 1 i 2 są miarami wyniku desensytyzacji klinicznej:

• Porównanie między SLIT/Dupilumab a podwójnym placebo

Zgodnie z SAP, to porównanie leczenia w Roku 3 jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dlatego uwzględniono korektę na wielokrotność; jednak w latach 1 i 2 porównania nie są korygowane na wielokrotność.