达克替尼治疗罕见 EGFR 突变的肺癌

纳入标准：只有符合以下所有标准的患者才会被纳入本研究：

1. 根据 AJCC/UICC 第 8 版 NSCLC TNM 分期系统，经组织学或细胞学证实不能进行手术和根治的局部晚期（III B/III C 期）、转移或复发（IV 期）NSCLC 患者伴随放化疗，并根据 RECIST 1.1 确认至少有一个可测量的病变。

2. 携带罕见 EGFR 突变的患者。 不常见的 EGFR 突变被定义为外显子 18-21 的突变，但 19del、21L858R 和确定的耐药类型（20 插入、20T790M、19L747S、19L747P、D761Y、21T854A）除外。 之前应该报告突变对第一代或第二代 TKIs 敏感。 详细的突变类型包括：

   外显子 18 突变：

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P；

   外显子 19 突变：

   在 EGFR-TKI 反应者中几乎没有发现结构和激酶活性未知的外显子 19 点突变，但是，最近发现了一类新的致敏突变，即外显子 19 插入，这些患者也符合本研究的条件：I744_K745insKIPVAI、K745_E746insIPVAIK、 K745_E746insVPVAIK，K745_E746insTPVAIK。

   外显子 20 突变：

   包括S768I、V765A、T783A、V774A、S784P、R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P

   外显子 21 突变：

   L861Q、R831H、V834I、L838P、L861R。

   其他的：

   复杂突变但无耐药模式的患者（如 18G719A+20S768I、18 E709X+21L861Q）也符合条件。 然而，具有共同突变的个体（例如 19del+21L861Q、18G719X+21L858R) 不合格。

3. 年龄≥18岁且≤75岁；
4. ECOG PS 评分：0 至 2
5. 以前未经 EGFR-TKI 治疗，包括第一代、第二代或第三代药物。 仅接受化疗的受试者符合条件。 已接受辅助化疗但疾病复发的患者必须在最后一次化疗后至少 6 个月发生。 姑息性放疗必须在研究药物首次给药前 7 天完成；

6. 主要器官功能正常，即符合下列标准：

   • 造血功能良好，定义为中性粒细胞绝对计数≥1.5×109 /L，血小板计数≥100×109 /L，血红蛋白≥90g/L【入组前7天内未输血或无促红细胞生成素（EPO）依赖】
   • 生化检查结果应符合以下标准： BIL < 正常值上限（ULN）的1.25倍； ALT 和 AST < 2.5 × ULN；如果发生肝转移，ALT 和 AST < 5 × ULN； Cr≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥60ml/min；凝血功能好，INR和PT≤1.5倍ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，PT应在规定的抗凝药物使用范围内；
7. 育龄妇女应同意在研究期间和研究后6个月内采取避孕措施（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）；血清或尿液妊娠试验阴性的非母乳喂养患者；男性患者应同意在研究期间和研究后6个月内采取避孕措施。
8. 患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性良好。

排除标准

符合以下任何一项标准的患者将被排除在外：

1. 小细胞肺癌（包括混合性小细胞和非小细胞肺癌）；
2. 已接受 EGFR-TKI 作为辅助或补救治疗的患者；
3. 具有 19del 或 21L858R 或确定的耐药类型（20 插入、20T790M、L747S、L747P、D761Y、T854A）的患者。
4. 有吞咽困难、消化道切除、慢性腹泻、肠梗阻等多种影响口服用药因素的患者；
5. 已知有脑转移的患者，包括无症状转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时通过 CT 或 MRI 诊断的脑或软脑膜疾病；

6. 患有严重和/或无法控制的疾病的患者，例如：

   • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、随机分组前 6 个月内的心肌梗死、严重的无法控制的心律失常；不受控制的血压（收缩压> 140 mmHg，舒张压> 90 mmHg）;
   • 活动性或不受控制的严重感染；
   • 肝脏疾病，如肝硬化、失代偿性肝病、急性或慢性活动性肝炎；
   • 未完全控制的眼部炎症或眼部感染，或任何可能导致上述眼部疾病的情况
   • 糖尿病控制不佳（空腹血糖 (FBG) > 10mmol/L）；
   • 尿常规检查结果提示尿蛋白≥++，确定24小时尿蛋白定量＞1.0g；
   • 活动性肺结核等；
   • 不受控制的高钙血症（> 1.5 mmol/L 钙离子或钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN），或需要继续二磷酸盐治疗的症状性高钙血症；
   • 长期未愈合的伤口或骨折；
7. 有精神药物滥用史且不能戒除或有精神障碍的患者；
8. 已知对达克替尼的活性成分和任何赋形剂严重过敏（≥ 3 级）的患者
9. 同时患有其他恶性肿瘤（根治性宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌等除外）的患者；经研究者评估患有严重危及患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病的患者。
10. 受试者或其性伴侣在临床试验期间不能或拒绝采取有效的避孕措施
11. 孕妇或哺乳期妇女
12. 研究者评估为不符合入组条件的其他情况的患者