Dacomitinib nel carcinoma polmonare con mutazioni EGFR non comuni

Criteri di inclusione: solo i pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno arruolati in questo studio:

1. Secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione AJCC/UICC TNM per NSCLC, i pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio III B/III C), metastatico o ricorrente (stadio IV) confermato da istologia o citologia che non possono sottoporsi a intervento chirurgico e radicale radiochemioterapia concomitante e hanno confermato di avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.

2. Pazienti portatori di mutazioni EGFR non comuni. Le mutazioni non comuni di EGFR sono state definite come mutazioni nell'esone 18-21, ad eccezione di 19del, 21L858R e del tipo ben noto di resistenza ai farmaci (inserimento 20, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). Le mutazioni dovrebbero essere segnalate in precedenza che era sensibile ai TKI di prima o seconda generazione. Tipo di mutazione dettagliato che include:

   Mutazione nell'esone 18:

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P;

   Mutazione nell'esone 19:

   Poche mutazioni puntiformi dell'esone 19 con struttura sconosciuta e attività chinasica sono state trovate nei responder EGFR-TKI, tuttavia, recentemente è stata trovata una nuova classe di mutazioni sensibilizzanti, le inserzioni dell'esone 19, anche questi pazienti erano idonei per questo studio: I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Mutazione nell'esone 20:

   Compresi S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, K806E, Q812R, L814P

   Mutazione nell'esone 21:

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   Altri:

   Pazienti con mutazione complessa ma senza pattern di resistenza ai farmaci (ad es. 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) sono idonei. Tuttavia, gli individui che hanno una mutazione comune (ad es. 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) non erano idonei.

3. Età ≥18 anni e ≤75 anni;
4. Punteggio ECOG PS: da 0 a 2
5. Precedentemente non trattati con EGFR-TKI inclusi agenti di prima, seconda o terza generazione. Erano ammissibili i soggetti trattati solo con chemioterapia. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante ma la recidiva della malattia deve essersi verificata almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia. La radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio;

6. La funzione degli organi principali è normale, ovvero sono soddisfatti i seguenti criteri:

   • Buona funzione ematopoietica, definita come conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L, emoglobina ≥90g/L [nessuna trasfusione di sangue o nessuna dipendenza da eritropoietina (EPO) entro 7 giorni prima dell'arruolamento]
   • I risultati dei test biochimici devono soddisfare i seguenti criteri: BIL < 1,25 volte il limite superiore del valore normale (ULN); ALT e AST < 2,5 × ULN; in caso di metastasi epatiche, ALT e AST < 5 × ULN; Cr ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥60 ml/min; La funzione di coagulazione è buona, INR e PT ≤1,5 ​​volte ULN; se il soggetto sta ricevendo un trattamento anticoagulante, il PT deve rientrare nell'intervallo prescritto di utilizzo dei farmaci anticoagulanti;
7. Le donne in età fertile devono accettare di adottare misure contraccettive (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi) durante lo studio ed entro 6 mesi dopo lo studio; pazienti che non allattano il cui test di gravidanza sierico o urinario dovrebbe risultare negativo; i pazienti di sesso maschile devono accettare di adottare misure contraccettive durante lo studio ed entro 6 mesi dopo lo studio.
8. I pazienti sono volontariamente arruolati nello studio, firmano il modulo di consenso informato e hanno una buona compliance.

Criteri di esclusione

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Carcinoma polmonare a piccole cellule (incluso carcinoma polmonare misto a piccole cellule e non a piccole cellule);
2. Pazienti che hanno ricevuto EGFR-TKI come trattamento adiuvante o di salvataggio;
3. Pazienti con 19del o 21L858R o tipo resistente ai farmaci ben consolidato (20 inserzioni, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Pazienti con molti fattori che influenzano i farmaci orali, come disfagia, resezione gastrointestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale;
5. - Pazienti che sono noti per avere metastasi cerebrali incluse metastasi asintomatiche, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o malattia cerebrale o leptomeningea diagnosticata mediante TC o RM al momento dello screening;

6. Pazienti con patologie gravi e/o non controllate, quali:

   • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione, aritmie gravi non controllate; pressione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg);
   • Infezione grave attiva o incontrollata;
   • Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate, epatite attiva acuta o cronica;
   • Infiammazione oculare o infezione oculare non completamente controllata o qualsiasi condizione che possa portare alle suddette malattie oculari
   • Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
   • Il risultato del test delle urine di routine indica che le proteine ​​urinarie ≥++ e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermata essere > 1,0 g;
   • Tubercolosi attiva, ecc.;
   • Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di ione calcio o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN), o ipercalcemia sintomatica che richiede una terapia continua con difosfato;
   • Ferite o fratture non rimarginate a lungo termine;
7. Pazienti che hanno una storia di abuso di psicofarmaci e non possono astenersi da esso o hanno disturbi mentali;
8. Pazienti che presentano allergie gravi (≥ grado 3) ai principi attivi e a qualsiasi eccipiente di dacomitinib
9. Pazienti che hanno contemporaneamente altri tumori maligni (eccetto carcinoma cervicale radicale in situ, carcinoma cutaneo non melanoma, ecc.); pazienti che sono valutati dallo sperimentatore per avere malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza dei pazienti o influenzano i pazienti che completano lo studio.
10. I soggetti oi loro partner sessuali non possono o rifiutano di adottare misure contraccettive efficaci durante la sperimentazione clinica
11. Donne incinte o che allattano
12. Pazienti in altre situazioni che sono valutati dallo sperimentatore come non idonei all'arruolamento