Dacomitinib u rakoviny plic s méně častým výskytem mutací EGFR

Kritéria zařazení: Do této studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří splňují všechna následující kritéria:

1. Podle 8. vydání AJCC/UICC TNM stagingového systému pro NSCLC, pacienti s lokálně pokročilým (stadium III B/III C), metastatickým nebo recidivujícím (stadium IV) NSCLC potvrzeným histologií nebo cytologií, kteří nejsou schopni podstoupit operaci a radikální konkomitantní radiochemoterapii a je potvrzeno, že mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1.

2. Pacienti s neobvyklými mutacemi EGFR. Méně časté mutace EGFR byly definovány jako mutace v exonu 18-21, ale s výjimkou 19del, 21L858R a typu s dobře zavedenou lékovou rezistencí (20 inzerce, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). Mutace by měly být dříve hlášeny, že byly citlivé na TKI první nebo druhé generace. Podrobný typ mutace včetně:

   Mutace v exonu 18:

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P;

   Mutace v exonu 19:

   U EGFR-TKI respondérů bylo nalezeno několik bodových mutací exonu 19 s neznámou strukturou a kinázovou aktivitou, avšak nedávno byla nalezena nová třída senzibilizujících mutací, inzerce exonu 19, tito pacienti byli také vhodní pro tuto studii: I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Mutace v exonu 20:

   Včetně S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, Q816P, K816

   Mutace v exonu 21:

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   ostatní:

   Pacienti s komplexní mutací, kteří však nemají lékovou rezistenci (např. 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) jsou také způsobilé. Nicméně jedinci, kteří mají společnou mutaci (např. 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) nebyly způsobilé.

3. Věk ≥18 let a ≤75 let;
4. Skóre ECOG PS: 0 až 2
5. Dříve neléčené EGFR-TKI včetně činidel první, druhé nebo třetí generace. Subjekty, které byly léčeny pouze chemoterapií, byly způsobilé. U pacientek, které podstoupily adjuvantní chemoterapii, ale k recidivě onemocnění muselo dojít alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie. Paliativní radioterapie musí být dokončena 7 dní před první dávkou studovaných léků;

6. Funkce hlavních orgánů je normální, to znamená, že jsou splněna následující kritéria:

   • Dobrá hematopoetická funkce, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109 /l, počet krevních destiček≥100 × 109/l, hemoglobin ≥90g/l [bez krevní transfuze nebo žádná závislost na erytropoetinu (EPO) do 7 dnů před zařazením]
   • Výsledky biochemických testů by měly splňovat následující kritéria: BIL < 1,25násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); ALT a AST < 2,5 × ULN; v případě jaterních metastáz ALT a AST < 5 × ULN; Cr ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min; Koagulační funkce je dobrá, INR a PT ≤1,5krát ULN; pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, PT by měla být v předepsaném rozsahu použití antikoagulačních léků;
7. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během studie a do 6 měsíců po studii; nekojící pacientky, jejichž těhotenský test v séru nebo moči by měl být negativní; mužští pacienti by měli souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření během studie a do 6 měsíců po studii.
8. Pacienti jsou do studie zařazeni dobrovolně, podepisují formulář informovaného souhlasu a mají dobrou compliance.

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni:

1. malobuněčný karcinom plic (včetně smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic);
2. Pacienti, kteří dostávali EGFR-TKI jako adjuvantní nebo záchrannou léčbu;
3. Pacienti s 19del nebo 21L858R nebo s dobře zavedeným lékově rezistentním typem (zavedení 20, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Pacienti s mnoha faktory ovlivňujícími perorální medikaci, jako je dysfagie, gastrointestinální resekce, chronický průjem a střevní obstrukce;
5. Pacienti, o kterých je známo, že mají metastázy v mozku včetně asymptomatických metastáz, komprese míchy, karcinomatózní meningitidy nebo onemocnění mozku nebo leptomeningea diagnostikované pomocí CT nebo MRI v době screeningu;

6. Pacienti se závažnými a/nebo nekontrolovanými onemocněními, jako jsou:

   • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců před randomizací, těžké nekontrolované arytmie; nekontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg);
   • Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce;
   • Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
   • Ne zcela kontrolovaný zánět oka nebo infekce oka nebo jakýkoli stav, který může vést k výše uvedeným očním onemocněním
   • Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
   • Výsledek rutinního testu moči ukazuje, že bílkovina v moči ≥++, a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako > 1,0 g;
   • aktivní tuberkulóza atd.;
   • Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l vápníkových iontů nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující léčbu difosfáty;
   • Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny;
7. Pacienti, kteří mají v anamnéze abúzus psychotropních látek a nemohou od něj abstinovat nebo mají duševní poruchy;
8. Pacienti, o kterých je známo, že mají závažné alergie (≥ stupeň 3) na léčivé látky a kteroukoli pomocnou látku dacomitinibu
9. Pacienti, kteří mají současně jiné zhoubné nádory (kromě radikálního cervikálního karcinomu in situ, nemelanomového karcinomu kůže apod.); pacienti, kteří jsou hodnoceni zkoušejícím jako mající doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo ovlivňují pacienty, kteří dokončili studii.
10. Subjekty nebo jejich sexuální partneři nemohou nebo odmítnou přijmout účinná antikoncepční opatření během klinického hodnocení
11. Těhotné nebo kojící ženy
12. Pacienti v jiných situacích, které zkoušející vyhodnotil jako nezpůsobilé k zařazení