Dacomitinib dans le cancer du poumon avec mutations peu fréquentes de l'EGFR

Critères d'inclusion : Seuls les patients répondant à tous les critères suivants seront inclus dans cette étude :

1. Selon la 8e édition du système de stadification TNM de l'AJCC/UICC pour le NSCLC, les patients atteints d'un NSCLC localement avancé (stade III B/III C), métastatique ou récurrent (stade IV) confirmé par histologie ou cytologie qui ne peuvent pas subir une intervention chirurgicale et radicale radiochimiothérapie concomitante et sont confirmés avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.

2. Patients porteurs de mutations rares de l'EGFR. Les mutations rares de l'EGFR ont été définies comme des mutations dans l'exon 18-21, mais à l'exception de 19del, 21L858R et du type résistant aux médicaments bien établi (20 insertion, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). Les mutations doivent être préalablement signalées comme étant sensibles aux ITK de première ou de deuxième génération. Type de mutation détaillé comprenant :

   Mutation dans l'exon 18 :

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P ;

   Mutation dans l'exon 19 :

   Peu de mutations ponctuelles de l'exon 19 avec une structure et une activité kinase inconnues ont été trouvées chez les répondeurs à l'EGFR-TKI, cependant, une nouvelle classe de mutations sensibilisantes, les insertions de l'exon 19, ont été récemment trouvées, ces patients étaient également éligibles pour cette étude : I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Mutation dans l'exon 20 :

   Y compris S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, K806E, Q812R, L814P

   Mutation dans l'exon 21 :

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   Autres:

   Les patients présentant une mutation complexe mais qui n'ont pas de profil de résistance aux médicaments (par ex. 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) sont également éligibles. Cependant, les personnes qui ont une mutation commune (par ex. 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) n'étaient pas éligibles.

3. Âge ≥18 ans et ≤75 ans ;
4. Score ECOG PS : 0 à 2
5. Précédemment non traité avec des EGFR-TKI, y compris des agents de première, deuxième ou troisième génération. Les sujets traités uniquement par chimiothérapie étaient éligibles. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante mais dont la récidive de la maladie doit avoir eu lieu au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la première dose de médicaments à l'étude ;

6. La fonction des principaux organes est normale, c'est-à-dire que les critères suivants sont remplis :

   • Bonne fonction hématopoïétique, définie par un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109 / L, une numération plaquettaire ≥ 100 × 109 / L, une hémoglobine ≥ 90 g / L [pas de transfusion sanguine ou pas de dépendance à l'érythropoïétine (EPO) dans les 7 jours précédant l'inscription]
   • Les résultats des tests biochimiques doivent répondre aux critères suivants : BIL < 1,25 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; ALT et AST < 2,5 × LSN ; en cas de métastases hépatiques, ALT et AST < 5 × LSN ; Cr ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 60 ml/min ; La fonction de coagulation est bonne, INR et PT ≤1,5 ​​fois ULN ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PT doit se situer dans la plage d'utilisation prescrite des médicaments anticoagulants ;
7. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de prendre des mesures contraceptives (telles que des dispositifs intra-utérins, des contraceptifs ou des préservatifs) pendant l'étude et dans les 6 mois suivant l'étude ; les patientes non allaitantes dont le test de grossesse sérique ou urinaire devrait être négatif ; les patients de sexe masculin doivent accepter de prendre des mesures contraceptives pendant l'étude et dans les 6 mois suivant l'étude.
8. Les patients sont volontairement inscrits à l'étude, signent le formulaire de consentement éclairé et ont une bonne observance.

Critère d'exclusion

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus :

1. Cancer du poumon à petites cellules (y compris cancer du poumon mixte à petites cellules et non à petites cellules);
2. Patients ayant reçu des ITK-EGFR en traitement adjuvant ou de rattrapage ;
3. Patients avec 19del ou 21L858R ou type résistant aux médicaments bien établi (20 insertion, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Patients présentant de nombreux facteurs affectant les médicaments oraux, tels que la dysphagie, la résection gastro-intestinale, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale ;
5. Patients connus pour avoir des métastases cérébrales, y compris des métastases asymptomatiques, une compression de la moelle épinière, une méningite carcinomateuse ou une maladie cérébrale ou leptoméningée diagnostiquée par TDM ou IRM au moment du dépistage ;

6. Patients atteints de maladies graves et/ou non contrôlées, telles que :

   • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, arythmies sévères non contrôlées ; tension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ;
   • Infection grave active ou non contrôlée ;
   • Les maladies du foie telles que la cirrhose, les maladies hépatiques décompensées, les hépatites actives aiguës ou chroniques ;
   • Inflammation ou infection oculaire non complètement maîtrisée, ou toute affection pouvant entraîner les maladies oculaires susmentionnées
   • Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ;
   • Le résultat du test d'urine de routine indique que les protéines urinaires sont ≥++, et la quantification des protéines urinaires sur 24 heures est confirmée comme étant > 1,0 g ;
   • Tuberculose active, etc. ;
   • Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L d'ions calcium ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN), ou hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement continu au diphosphate ;
   • Plaies ou fractures non cicatrisées à long terme ;
7. Les patients qui ont des antécédents d'abus de médicaments psychotropes et ne peuvent pas s'en abstenir ou qui ont des troubles mentaux ;
8. Patients connus pour avoir des allergies sévères (≥ grade 3) aux principes actifs et à tout excipient du dacomitinib
9. Les patients qui ont d'autres tumeurs malignes (à l'exception du carcinome cervical radical in situ, du cancer de la peau non mélanome, etc.) en même temps ; les patients qui sont évalués par l'investigateur comme ayant des maladies concomitantes qui mettent gravement en danger la sécurité des patients ou affectent les patients terminant l'étude.
10. Les sujets ou leurs partenaires sexuels ne peuvent pas ou refusent de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant l'essai clinique
11. Femmes enceintes ou allaitantes
12. Patients dans d'autres situations qui sont évalués par l'investigateur comme n'étant pas éligibles à l'inscription