Dacomitinib en cáncer de pulmón con mutaciones de EGFR poco comunes

Criterios de inclusión: Solo los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios serán inscritos en este estudio:

1. De acuerdo con la octava edición del sistema de estadificación AJCC/UICC TNM para NSCLC, los pacientes con NSCLC localmente avanzado (estadio III B/III C), metastásico o recurrente (estadio IV) confirmado por histología o citología que no pueden someterse a cirugía y radical radioquimioterapia concomitante y se confirma que tienen al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

2. Pacientes que albergan mutaciones de EGFR poco comunes. Las mutaciones poco comunes de EGFR se definieron como mutaciones en el exón 18-21, excepto 19del, 21L858R y el tipo resistente a fármacos bien establecido (inserción 20, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). Las mutaciones deben informarse previamente de que era sensible a los TKI de primera o segunda generación. Tipo de mutación detallado que incluye:

   Mutación en el exón 18:

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P;

   Mutación en el exón 19:

   Se han encontrado pocas mutaciones puntuales en el exón 19 con estructura y actividad de quinasa desconocidas en los respondedores de EGFR-TKI, sin embargo, recientemente se encontró una nueva clase de mutaciones sensibilizantes, inserciones en el exón 19, estos pacientes también fueron elegibles para este estudio: I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Mutación en el exón 20:

   Incluyendo S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, K806E, Q812R, L814P

   Mutación en el exón 21:

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   Otros:

   Pacientes con mutaciones complejas pero que no tienen un patrón de resistencia a los medicamentos (p. 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) también son elegibles. Sin embargo, las personas que tienen una mutación común (p. 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) no eran elegibles.

3. Edad ≥18 años y ≤75 años;
4. Puntuación ECOG PS: 0 a 2
5. Sin tratamiento previo con EGFR-TKI, incluidos agentes de primera, segunda o tercera generación. Los sujetos que solo fueron tratados con quimioterapia fueron elegibles. Pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante pero la recurrencia de la enfermedad debe haber ocurrido al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia. La radioterapia paliativa debe completarse 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio;

6. La función de los órganos principales es normal, es decir, se cumplen los siguientes criterios:

   • Buena función hematopoyética, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 / L, hemoglobina ≥ 90 g/L [sin transfusión de sangre o sin dependencia de la eritropoyetina (EPO) en los 7 días anteriores a la inscripción]
   • Los resultados de las pruebas bioquímicas deben cumplir con los siguientes criterios: BIL < 1,25 veces el límite superior del valor normal (LSN); ALT y AST < 2,5 × LSN; en caso de metástasis hepáticas, ALT y AST < 5 × LSN; Cr ≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥60ml/min; La función de coagulación es buena, INR y PT ≤1,5 ​​veces ULN; si el sujeto está recibiendo tratamiento anticoagulante, el PT debe estar dentro del rango prescrito de uso de fármacos anticoagulantes;
7. Las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o condones) durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores al estudio; pacientes que no amamantan cuya prueba de embarazo en suero o orina debe ser negativa; los pacientes varones deben aceptar tomar medidas anticonceptivas durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores al estudio.
8. Los pacientes se inscriben voluntariamente en el estudio, firman el formulario de consentimiento informado y tienen un buen cumplimiento.

Criterio de exclusión

Serán excluidos los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas (incluido el cáncer de pulmón mixto de células pequeñas y no pequeñas);
2. Pacientes que han recibido EGFR-TKI como tratamiento adyuvante o de rescate;
3. Pacientes con 19del o 21L858R o tipo resistente a fármacos bien establecido (inserción 20, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Pacientes con muchos factores que afectan la medicación oral, como disfagia, resección gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal;
5. Pacientes que se sabe que tienen metástasis cerebrales, incluidas metástasis asintomáticas, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad cerebral o leptomeníngea diagnosticada por tomografía computarizada o resonancia magnética en el momento de la selección;

6. Pacientes con enfermedades graves y/o no controladas, tales como:

   • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, arritmias graves no controladas; presión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg);
   • Infección grave activa o no controlada;
   • Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
   • Inflamación o infección ocular no controlada por completo, o cualquier condición que pueda conducir a las enfermedades oculares mencionadas anteriormente
   • Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (FBG) > 10mmol/L);
   • El resultado de la prueba de orina de rutina indica que la proteína en orina es ≥++ y la cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirma que es > 1,0 g;
   • Tuberculosis activa, etc.;
   • Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de iones de calcio o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere terapia continua con difosfato;
   • Heridas o fracturas no curadas a largo plazo;
7. Pacientes que tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan abstenerse o tengan trastornos mentales;
8. Pacientes que se sabe que tienen alergias graves (≥ grado 3) a los principios activos y a cualquier excipiente de dacomitinib
9. Pacientes que tienen otros tumores malignos (excepto carcinoma radical de cuello uterino in situ, cáncer de piel no melanoma, etc.) al mismo tiempo; pacientes que el investigador evalúe que tienen enfermedades concomitantes que ponen en peligro grave la seguridad de los pacientes o afectan a los pacientes que completan el estudio.
10. Los sujetos o sus parejas sexuales no pueden o se niegan a tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el ensayo clínico.
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
12. Pacientes en otras situaciones que son evaluados por el investigador como no elegibles para ser inscritos