Dacomitinibe em câncer de pulmão com mutações EGFR incomuns

Critérios de inclusão: Somente os pacientes que atenderem a todos os critérios a seguir serão incluídos neste estudo:

1. De acordo com a 8ª edição do sistema de estadiamento AJCC/UICC TNM para NSCLC, pacientes com NSCLC localmente avançado (estágio III B/III C), metastático ou recorrente (estágio IV) confirmado por histologia ou citologia que são incapazes de se submeter à cirurgia e radical radioquimioterapia concomitante e com confirmação de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.

2. Pacientes portadores de mutações EGFR incomuns. Mutações incomuns do EGFR foram definidas como mutações no exon 18-21, exceto 19del, 21L858R e tipo resistente a drogas bem estabelecido (inserção 20, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). As mutações devem ser previamente relatadas como sensíveis aos TKIs de primeira ou segunda geração. Tipo de mutação detalhado, incluindo:

   Mutação no exão 18:

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18del, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, L718P;

   Mutação no exão 19:

   Poucas mutações pontuais do exon 19 com estrutura e atividade de quinase desconhecidas foram encontradas em respondedores EGFR-TKI, no entanto, uma nova classe de mutações sensibilizantes, inserções do exon 19, foram encontradas recentemente, esses pacientes também eram elegíveis para este estudo: I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Mutação no exon 20:

   Incluindo S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, K806E, Q812R, L814P

   Mutação no éxon 21:

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   Outros:

   Pacientes com mutação complexa, mas sem padrão de resistência a medicamentos (por exemplo, 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) também são elegíveis. No entanto, indivíduos que têm mutação comum (por exemplo, 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) não eram elegíveis.

3. Idade ≥18 anos e ≤75 anos;
4. Pontuação ECOG PS: 0 a 2
5. Não tratado anteriormente com EGFR-TKIs, incluindo agentes de primeira, segunda ou terceira geração. Indivíduos que foram tratados apenas com quimioterapia foram elegíveis. Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, mas recidiva da doença, devem ter ocorrido pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia. A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo;

6. A função dos principais órgãos é normal, ou seja, os seguintes critérios foram atendidos:

   • Boa função hematopoiética, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109 /L, contagem de plaquetas ≥100 ×109 /L, hemoglobina ≥90g/L [sem transfusão de sangue ou sem dependência de eritropoetina (EPO) dentro de 7 dias antes da inscrição]
   • Os resultados dos testes bioquímicos devem atender aos seguintes critérios: BIL < 1,25 vezes o limite superior do valor normal (ULN); ALT e AST < 2,5 × LSN; em caso de metástases hepáticas, ALT e AST < 5 × LSN; Cr ≤1,5×LSN ou depuração de creatinina (CCr) ≥60ml/min; A função de coagulação é boa, INR e PT ≤1,5 ​​vezes o LSN; se o sujeito estiver recebendo tratamento anticoagulante, o TP deve estar dentro da faixa prescrita de uso de drogas anticoagulantes;
7. As mulheres em idade reprodutiva devem concordar em tomar medidas contraceptivas (como dispositivos intrauterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o estudo e dentro de 6 meses após o estudo; pacientes que não amamentam, cujo teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo; pacientes do sexo masculino devem concordar em tomar medidas contraceptivas durante o estudo e dentro de 6 meses após o estudo.
8. Os pacientes são incluídos voluntariamente no estudo, assinam o formulário de consentimento informado e têm boa adesão.

Critério de exclusão

Serão excluídos os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Câncer de pulmão de pequenas células (incluindo câncer de pulmão misto de células pequenas e não pequenas);
2. Pacientes que receberam EGFR-TKIs como tratamento adjuvante ou de resgate;
3. Pacientes com 19del ou 21L858R ou tipo resistente a medicamentos bem estabelecido (20 inserção, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Pacientes com muitos fatores que afetam a medicação oral, como disfagia, ressecção gastrointestinal, diarreia crônica e obstrução intestinal;
5. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas, incluindo metástases assintomáticas, compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou doença cerebral ou leptomeníngea diagnosticada por TC ou RM no momento da triagem;

6. Pacientes com doenças graves e/ou descontroladas, como:

   • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização, arritmias graves não controladas; pressão arterial descontrolada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg);
   • Infecção grave ativa ou descontrolada;
   • Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica;
   • Inflamação ou infecção ocular não completamente controlada, ou qualquer condição que possa levar às doenças oculares mencionadas acima
   • Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L);
   • O resultado do teste de urina de rotina indica que a proteína na urina ≥++ e a quantificação da proteína na urina de 24 horas é confirmada como > 1,0 g;
   • Tuberculose ativa, etc.;
   • Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de íon cálcio ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo terapia contínua com difosfato;
   • Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração;
7. Pacientes que tenham história de abuso de drogas psicotrópicas e não consigam se abster ou tenham transtornos mentais;
8. Pacientes com alergias graves conhecidas (≥ grau 3) a ingredientes ativos e quaisquer excipientes de dacomitinibe
9. Pacientes que têm outros tumores malignos (exceto carcinoma cervical radical in situ, câncer de pele não melanoma, etc.) ao mesmo tempo; pacientes que são avaliados pelo investigador como tendo doenças concomitantes que põem seriamente em risco a segurança dos pacientes ou afetam os pacientes que completam o estudo.
10. Os sujeitos ou seus parceiros sexuais não podem ou se recusam a tomar medidas contraceptivas eficazes durante o ensaio clínico
11. Mulheres grávidas ou amamentando
12. Pacientes em outras situações que são avaliados pelo investigador como inelegíveis para inclusão