Дакомитиниб при раке легкого с необычными мутациями EGFR

Критерии включения: в исследование будут включены только пациенты, отвечающие всем следующим критериям:

1. В соответствии с 8-м изданием системы стадирования AJCC/UICC TNM для НМРЛ пациенты с местно-распространенным (стадия III B/III C), метастатическим или рецидивирующим (стадия IV) НМРЛ, подтвержденным гистологически или цитологически, которые не могут подвергаться хирургическому и радикальному лечению. сопутствующая радиохимиотерапия и подтверждено наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с RECIST 1.1.

2. Пациенты с необычными мутациями EGFR. Необычные мутации EGFR были определены как мутации в экзонах 18-21, за исключением 19del, 21L858R и хорошо зарекомендовавшего себя лекарственно-резистентного типа (вставка 20, 20T790M, 19L747S, 19L747P, D761Y, 21T854A). Следует предварительно сообщить о мутациях, которые были чувствительны к ИТК первого или второго поколения. Подробный тип мутации, включая:

   Мутация в экзоне 18:

   G719X(X=A/C/S/D/E), 18дел, E709X(X=G/M/V/H/DA/K), V689M, S720P/F, P699S, N700D, E709Q, G721A, V740A, Л718П;

   Мутация в экзоне 19:

   Несколько точечных мутаций экзона 19 с неизвестной структурой и киназной активностью были обнаружены у респондеров EGFR-TKI, однако недавно был обнаружен новый класс сенсибилизирующих мутаций, вставки экзона 19, эти пациенты также подходили для этого исследования: I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, K745_E746insTPVAIK.

   Мутация в экзоне 20:

   В том числе S768I, V765A, T783A, V774A, S784P, R776C, R776H, V765M, G779C, G779F, G779S, T783A, T783I, L798F, L798H, K806E, Q812R, L814P

   Мутация в экзоне 21:

   L861Q, R831H, V834I, L838P, L861R.

   Другие:

   Пациенты со сложной мутацией, но не имеющие лекарственно-резистентного типа (например, 18G719A+20S768I, 18 E709X+21L861Q) также подходят. Однако лица с распространенной мутацией (например, 19del+21L861Q, 18G719X+21L858R) не подходили.

3. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
4. Оценка ECOG PS: от 0 до 2
5. Ранее не лечился EGFR-TKI, включая агенты первого, второго или третьего поколения. Субъекты, которых лечили только химиотерапией, имели право на участие. Пациенты, получившие адъювантную химиотерапию, но рецидив заболевания должен был произойти не менее чем через 6 месяцев после введения последней дозы химиотерапии. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов;

6. Основные органы функционируют нормально, то есть соблюдены следующие критерии:

   • Хорошая функция кроветворения, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, гемоглобин ≥90 г/л [отсутствие переливания крови или отсутствие зависимости от эритропоэтина (ЭПО) в течение 7 дней до включения]
   • Результаты биохимических тестов должны соответствовать следующим критериям: БИЛ < 1,25 раза выше верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ < 2,5 × ВГН; при метастазах в печень АЛТ и АСТ < 5 × ВГН; Cr ≤1,5×ULN или клиренс креатинина (CCr) ≥60 мл/мин; Коагуляционная функция хорошая, МНО и ПВ ≤1,5 ​​раза ВГН; если субъект получает лечение антикоагулянтами, PT должен быть в пределах предписанного диапазона использования антикоагулянтов;
7. Женщины детородного возраста должны дать согласие на применение мер контрацепции (таких как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) во время исследования и в течение 6 месяцев после исследования; пациенты, не кормящие грудью, у которых тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным; пациенты мужского пола должны дать согласие на применение мер контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после исследования.
8. Пациенты добровольно включаются в исследование, подписывают форму информированного согласия и хорошо соблюдают режим.

Критерий исключения

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены:

1. Мелкоклеточный рак легкого (включая смешанный мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого);
2. Пациенты, получавшие EGFR-TKI в качестве адъювантной или спасительной терапии;
3. Пациенты с 19del или 21L858R или хорошо зарекомендовавшим себя лекарственно-устойчивым типом (вставка 20, 20T790M, L747S, L747P, D761Y, T854A).
4. Пациенты со многими факторами, влияющими на прием пероральных препаратов, такими как дисфагия, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
5. Пациенты с известными метастазами в головной мозг, включая бессимптомные метастазы, компрессию спинного мозга, карциноматозный менингит, заболевания головного мозга или лептоменингеальные заболевания, диагностированные с помощью КТ или МРТ во время скрининга;

6. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

   • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации, тяжелые неконтролируемые аритмии; неконтролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.);
   • Активная или неконтролируемая серьезная инфекция;
   • Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
   • Не полностью контролируемое воспаление глаз или глазная инфекция, или любое состояние, которое может привести к вышеупомянутым глазным заболеваниям.
   • Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
   • Результат рутинного анализа мочи показывает, что белок мочи ≥++, а количественный анализ мочи за 24 часа подтверждает, что он > 1,0 г;
   • Активный туберкулез и др.;
   • Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионов кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии дифосфатами;
   • Длительно незаживающие раны или переломы;
7. Пациенты, которые в анамнезе злоупотребляют психотропными средствами и не могут воздержаться от этого или имеют психические расстройства;
8. Пациенты с тяжелой аллергией (≥ 3 степени) на активные ингредиенты и любые вспомогательные вещества дакомитиниба.
9. Пациенты, имеющие одновременно другие злокачественные опухоли (кроме радикального рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и др.); пациенты, которые, по оценке исследователя, имеют сопутствующие заболевания, которые серьезно угрожают безопасности пациентов или влияют на пациентов, завершающих исследование.
10. Субъекты или их половые партнеры не могут или отказываются принимать эффективные меры контрацепции во время клинического испытания.
11. Беременные или кормящие женщины
12. Пациенты в других ситуациях, которые оцениваются исследователем как непригодные для включения в исследование.