高风险口腔癌前病变的免疫检查点抑制剂 (IMPEDE)
免疫检查点抑制剂在高风险口腔癌前病变中的 II 期试验，开放标签，单臂
该试验被设计为一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂、II 期研究。
口腔癌前病变 (OPL) 可被视为免疫编辑概念的平衡阶段，即肿瘤细胞和免疫系统之间的动态过程，包括免疫系统监视或肿瘤进展。 因此，免疫抑制微环境的失衡可能是恶性转化的关键。 在这方面，PD-1/PD-L1 通路的激活具有核心作用，OPL 微环境（肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴细胞）中多种细胞类型的 PD-L1 表达以及通过PD-L1 在上皮和上皮下细胞中的表达与恶性转化有关。 在这种情况下使用检查点抑制剂似乎是有理由的。 在针对 OPL 的预防策略中使用中间终点标记可能允许进行较小的试验，能够为设计较大的研究提供见解，并更好地选择从治疗中受益的人群。 在这方面，对表型变化（大小或异型增生等级的减少）的评估可能不足以评估干预的潜在益处。 分子标记物的调节可能是 OPL 患者口腔癌风险的更精确指标。 因此，关键位点 LOH 的变化可被视为预防的中间终点生物标志物以及基线时癌症风险的预测因子。 以往使用抗 EGFR 药物的经验表明，此类措施在预防试验中是可行的。
研究概览
详细说明
OPL 代表最常见的口腔癌前病变，在不同研究中其恶性转化的可能性从 1% 到 47% 不等。 在分子标志物中，预测口腔癌风险最有效的是杂合性缺失（LOH），它可能出现在具有不同组织学分级异型增生的组织中。 携带 3p14 和/或 9p21 位点 LOH 加上另一个位点 LOH 的 OPL 的患者预计 3 年内患口腔癌的风险为 35%。 这种染色体谱存在于大约 28% 的 OPL 中。 此外，当患者既往患有口腔癌时，具有这种染色体特征的 OPL 的 3 年恶变风险高达 69%。 这些染色体位点存在肿瘤抑制基因 (TSG)，这解释了在存在此类改变的情况下癌症发展的可能性。
小 OPL 的临床处理是通过冷刀或激光切除。 然而，治疗并不能有效预防患者的口腔癌。 病变经常复发并随后发生变化，肿瘤在相同或相邻的解剖区域发展。 对于较大的 OPL，临床管理仅限于终身监测。 为了改善 OPL 的临床管理，应扩大治疗范围。
因此，本研究旨在通过短期免疫疗法（avelumab）治疗高危 OPL
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Paolo Bossi
- 电话号码：+390303996536
- 邮箱：paolo.bossi@unibs.it
研究联系人备份
- 姓名：Mariarita Arenella
- 电话号码：+39 089 301545
- 邮箱：mariarita.arenella@cr-technology.com
学习地点
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Brescia、意大利、25123
- 招聘中
- ASST Spedali Civili di Brescia
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接触：
- Paolo Bossi
- 电话号码：+390303996536
- 邮箱：paolo.bossi@unibs.it
-
接触：
- Cristina Gurizzan
- 电话号码：+390303996536
- 邮箱：gurizzancristina@gmail.com
-
Genova、意大利、16132
- 尚未招聘
- IRCSS Ospedale Policlinico San Martino
-
接触：
- Giorgio Peretti
- 邮箱：giorgioperetti18@gmail.com
-
Milano、意大利、20141
- 尚未招聘
- Istituto Europeo di Oncologia
-
接触：
- Mohssen Ansarin
- 邮箱：mohssen.ansarin@ieo.it
-
Roma、意大利、00144
- 尚未招聘
- Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena
-
接触：
- Raul Pellini
- 邮箱：raul.pellini@ifo.gov.it
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Torino
-
Candiolo、Torino、意大利、10060
- 尚未招聘
- Istituto di Candiolo - Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - IRCCS
-
接触：
- Giovanni Succo
- 邮箱：giovannisucco@hotmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书；
- 男性或女性 > 18 岁；
- ECOG 体能状态 (PS) 0-1；
- 根据 3p14 和/或 9p21 处的 LOH 加上至少一个额外的染色体位点（4q、8p、11p、13q 或 17p）定义的具有高恶变风险的 OPL 的临床和组织学证据，或有既往口腔癌病史的患者LOH 在 3p14 和/或 9p21（根据 EPOC 试验定义的 LOH）。 这些条件定义了“LOH 阳性”；
- 组织学定义为异型增生且最小直径至少为 20 毫米的 OPL；
- 愿意提供新获得的口腔活检组织；
首次治疗前7天内未接受慢性全身类固醇治疗或任何免疫抑制治疗；在过去 2 年中没有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：
- 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）；
- 生理剂量≤10 mg/天的强的松或等效剂量的全身性皮质类固醇；
- 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT扫描术前用药）；
- 足够的骨髓功能：中性粒细胞 > 1.5 x 109/L，血小板 > 100 x 109/L，血红蛋白 > 9 g/dL；
- 足够的肝功能：胆红素 < 2 X 正常上限（除了不干扰肝功能的已知医学原因，如吉尔伯特病），SGOT、SGPT、AP、GGT < 3 x ULN；
- 足够的肾功能：计算或分析的肌酐清除率 > 60 mL/min；
- 如果有生育能力，愿意使用有效的避孕方法（Pearl Index < 1；例如 口服避孕药（药丸）、激素螺旋剂、激素植入物、透皮贴剂、两种屏障方法（避孕套和隔膜）的组合、绝育、研究期间和给药后 2 个月的性禁欲。
排除标准：
- 先前的免疫治疗（抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点受体的抗体或药物）；
- 扁平苔藓引起的口腔损伤；
- 先前诊断为需要免疫抑制治疗的免疫缺陷或器官移植，或已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病；
- 任何表明急性或慢性感染的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 检测；
- avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外（例如，灭活流感疫苗）；
- 有临床意义的心血管疾病，例如 纽约心脏协会 III-IV 级心力衰竭、未控制的冠状动脉疾病、心肌病、未控制的心律失常、未控制的高血压或过去 12 个月内的心肌梗塞病史；
- 严重的神经或精神疾病，包括痴呆或癫痫发作；
- 活动性不受控制的感染（需要静脉注射抗生素）或活动性结核病；
- 主动弥散性血管内凝血；
- 可能损害患者参与研究能力的其他严重基础疾病；
- 在进入研究之前的 30 天内参加过另一项临床试验或接受过任何研究药物；
- 已知对治疗的任何成分有过敏/超敏反应；
- 怀孕（通过血清/尿液 β HCG 确认未怀孕）或母乳喂养；
3 年内的其他活动性恶性肿瘤，除了既往病史外，经过充分治疗：
- 皮肤基底细胞癌
- 宫颈浸润前癌
- 浅表性膀胱癌
- 前列腺，子宫颈或乳房原位癌，
- 头颈部鳞状细胞癌，手术治疗（不允许放射治疗）；
- 无法律行为能力或有限法律行为能力；
- 研究者认为不允许患者完成研究或签署有意义的知情同意书的医学、心理或社会地理条件或情况；
- 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 白斑病、I 型糖尿病、仅需激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的银屑病或在没有外部触发条件下预计不会复发的情况下允许入组；
- 需要在研究药物给药后 7 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇、类固醇作为超敏反应的术前用药和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单臂 Avelumab
Avelumab 单一疗法在 2 周治疗周期的第 1 天（± 2 天）进行 4 次给药。
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受试者将在 2 周治疗周期的第 1 天（± 2 天）接受 800 mg avelumab 单一疗法作为 60 分钟静脉输注治疗，共进行 4 次给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无复发生存或无恶性转化生存
大体时间：前 6 个月每 2 周一次，然后 1 年每月一次，然后 30 个月每 3 个月一次
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自免疫治疗开始后的复发或无恶性肿瘤生存期，感兴趣的事件是 OPL 伴 LOH 的复发或 OPL 的恶性转化
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前 6 个月每 2 周一次，然后 1 年每月一次，然后 30 个月每 3 个月一次
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OPL的LOH状态变化（正面到负面）
大体时间：6个月
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自免疫治疗开始后 6 个月后 OPL 的 LOH 状态（阳性到阴性）的变化。
这被定义为在免疫治疗后组织学样本的 OPL 部位任何高风险 LOH 消失（以及任何其他高风险 LOH 不出现）
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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免疫疗法治疗 OPL 的安全性
大体时间：通过学习完成，平均5年
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3-5 级不良事件或因毒性（安全性）导致的任何治疗中断
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通过学习完成，平均5年
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OPL的分级
大体时间：6个月
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OPL组织学分级的变化
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6个月
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多组学特征
大体时间：6 个月完成学业，平均 5 年
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鉴定与免疫疗法反应相关的多组学特征
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6 个月完成学业，平均 5 年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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