Inibitore del checkpoint immunitario nelle lesioni precancerose orali ad alto rischio (IMPEDE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato;
2. Maschio o femmina > 18 anni di età;
3. ECOG Performance status (PS) 0-1;
4. Evidenza clinica e istologica di OPL con alto rischio di trasformazione maligna come definito da LOH a 3p14 e/o 9p21 più almeno in un sito cromosomico aggiuntivo (4q, 8p, 11p, 13q o 17p) o pazienti con una precedente storia di cancro orale e LOH a 3p14 e/o 9p21 (LOH definito secondo lo studio EPOC). Queste condizioni definiscono la "positività LOH";
5. OPL con definizione istologica di displasia e diametro minimo di almeno 20 mm;
6. Essere disposti a fornire tessuto da biopsie orali appena ottenute;

7. Non ricevere terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del primo trattamento; assenza di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, eccetto quanto segue:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare);
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalente;
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC);
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo: neutrofili > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L, emoglobina > 9 g/dL;
9. Adeguata funzionalità epatica: bilirubina < 2 volte il limite normale superiore (eccetto motivi medici noti che non interferiscono con la funzionalità epatica, come la malattia di Gilbert), SGOT, SGPT, AP, GGT < 3 x ULN;
10. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata o analizzata > 60 mL/min;
11. Se in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (Pearl Index < 1; ad es. contraccettivo orale (pillola), spirale ormonale, impianto ormonale, cerotto transdermico, una combinazione di due metodi di barriera (preservativo e diaframma), sterilizzazione, astinenza sessuale per la durata dello studio e 2 mesi dopo la somministrazione.

Criteri di esclusione:

1. Immunoterapia precedente (anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o ai recettori del checkpoint immunitario);
2. Lesioni orali da lichen planus;
3. Diagnosi di precedente immunodeficienza o trapianto d'organo che richiede una terapia immunosoppressiva, o malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
4. Qualsiasi test per il virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica;
5. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante il periodo di prova è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio vaccini influenzali inattivati);
6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, ad es. insufficienza cardiaca delle classi III-IV della New York Heart Association, malattia coronarica incontrollata, cardiomiopatia, aritmia incontrollata, ipertensione incontrollata o anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi;
7. Disturbi neurologici o psichiatrici significativi tra cui demenza o convulsioni;
8. Infezione attiva incontrollata (che richiede antibiotici EV) o tubercolosi attiva;
9. Coagulazione intravascolare disseminata attiva;
10. Altre gravi condizioni mediche sottostanti che potrebbero compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio;
11. Aver partecipato a un'altra sperimentazione clinica o aver ricevuto qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio;
12. Reazione allergica/di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento;
13. Gravidanza (assenza confermata da beta HCG sierico/urinario) o allattamento al seno;

14. Altri tumori maligni attivi entro 3 anni, ad eccezione di una storia di un precedente, adeguatamente trattato:

    • carcinoma basocellulare della pelle
    • carcinoma pre-invasivo della cervice
    • carcinoma superficiale della vescica
    • carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella,
    • carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, trattato chirurgicamente (trattamento radioterapico non consentito);
15. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica;
16. Condizione o situazione medica, psicologica o socio-geografica che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe al paziente di completare lo studio o firmare un consenso informato significativo;
17. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono essere arruolati pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno;
18. Condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica, steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità e dosi sostitutive surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.