Immun-Checkpoint-Inhibitor bei oralen prämalignen Läsionen mit hohem Risiko (IMPEDE)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung;
2. Männlich oder weiblich > 18 Jahre;
3. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-1;
4. Klinischer und histologischer Nachweis von OPL mit hohem Risiko einer malignen Transformation, definiert durch LOH bei 3p14 und/oder 9p21 plus mindestens einer zusätzlichen Chromosomenstelle (4q, 8p, 11p, 13q oder 17p) oder Patienten mit einer früheren oralen Krebsanamnese und LOH bei 3p14 und/oder 9p21 (LOH definiert gemäß EPOC-Studie). Diese Bedingungen definieren "LOH-Positivität";
5. OPL mit histologischer Definition einer Dysplasie und einem Mindestdurchmesser von mindestens 20 mm;
6. Seien Sie bereit, Gewebe aus neu gewonnenen oralen Biopsien bereitzustellen;

7. Keine chronische systemische Steroidtherapie oder irgendeine immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung; Fehlen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte, mit Ausnahme der folgenden:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion);
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
   • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation);
8. Angemessene Knochenmarkfunktion: Neutrophile > 1,5 x 109/L, Blutplättchen > 100 x 109/L, Hämoglobin > 9 g/dL;
9. Angemessene Leberfunktion: Bilirubin < 2 x obere Normalgrenze (außer bekannter medizinischer Gründe, die die Leberfunktion nicht beeinträchtigen, wie z. B. Gilbert-Krankheit), SGOT, SGPT, AP, GGT < 3 x ULN;
10. Ausreichende Nierenfunktion: berechnete oder analysierte Kreatinin-Clearance > 60 ml/min;
11. Bei gebärfähigem Alter Bereitschaft zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (Pearl Index < 1; z. orales Kontrazeptivum (Pille), Hormonspirale, Hormonimplantat, transdermales Pflaster, eine Kombination aus zwei Barrieremethoden (Kondom und Diaphragma), Sterilisation, sexuelle Abstinenz für die Studiendauer und 2 Monate nach Einnahme.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Immuntherapie (Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Rezeptoren abzielen);
2. Läsionen im Mund aufgrund von Lichen planus;
3. Diagnose einer früheren Immunschwäche oder einer Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, oder einer bekannten Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS);
4. Jeder Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist;
5. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Prüfung ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe);
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, z. Herzinsuffizienz der Klassen III-IV der New York Heart Association, unkontrollierte koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie, unkontrollierte Arrhythmie, unkontrollierter Bluthochdruck oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten;
7. Signifikante neurologische oder psychiatrische Störungen, einschließlich Demenz oder Krampfanfälle;
8. Aktive unkontrollierte Infektion (erfordert intravenöse Antibiotika) oder aktive Tuberkulose;
9. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung;
10. Andere schwerwiegende Grunderkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten;
11. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats in den vorangegangenen 30 Tagen vor Studieneintritt;
12. Bekannte allergische/Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile der Behandlung;
13. Schwangerschaft (Abwesenheit bestätigt durch Beta-HCG im Serum/Urin) oder Stillzeit;

14. Andere aktive bösartige Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme einer vorangegangenen, angemessen behandelten Erkrankung in der Anamnese:

    • Basalzellkarzinom der Haut
    • präinvasives Karzinom des Gebärmutterhalses
    • oberflächlicher Blasenkrebs
    • Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust,
    • Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom, chirurgisch behandelt (Strahlentherapie nicht erlaubt);
15. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit;
16. Medizinischer, psychologischer oder sozio-geografischer Zustand oder Situation, die es dem Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht erlauben würde, die Studie abzuschließen oder eine aussagekräftige Einverständniserklärung zu unterzeichnen;
17. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden;
18. Erkrankungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern. Inhalative oder topische Steroide, Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.