Inhibidor del punto de control inmunitario en lesiones premalignas orales de alto riesgo (IMPEDE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Hombre o mujer > 18 años de edad;
3. Estado funcional ECOG (PS) 0-1;
4. Evidencia clínica e histológica de OPL con alto riesgo de transformación maligna definida por LOH en 3p14 y/o 9p21 más al menos en un sitio cromosómico adicional (4q, 8p, 11p, 13q o 17p) o pacientes con antecedentes de cáncer oral y LOH en 3p14 y/o 9p21 (LOH definido según el ensayo EPOC). Estas condiciones definen la "positividad LOH";
5. OPL con una definición histológica de displasia y un diámetro mínimo de al menos 20 mm;
6. Estar dispuesto a proporcionar tejido de biopsias orales recién obtenidas;

7. No recibir terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento; ausencia de enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto lo siguiente:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular);
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada);
8. Función adecuada de la médula ósea: neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, hemoglobina > 9 g/dL;
9. Función hepática adecuada: bilirrubina < 2 X límite superior normal (excepto por razones médicas conocidas que no interfieren con la función hepática, como la enfermedad de Gilbert), SGOT, SGPT, AP, GGT < 3 x ULN;
10. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado o analizado > 60 ml/min;
11. Si está en edad fértil, voluntad de usar un método anticonceptivo eficaz (Índice de Pearl < 1; p. anticonceptivo oral (píldora), espiral de hormonas, implante de hormonas, parche transdérmico, una combinación de dos métodos de barrera (preservativo y diafragma), esterilización, abstinencia sexual durante la duración del estudio y 2 meses después de la dosificación.

Criterio de exclusión:

1. Inmunoterapia previa (anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a los receptores del punto de control inmunitario);
2. Lesiones bucales por liquen plano;
3. Diagnóstico de inmunodeficiencia previa o trasplante de órganos que requiera terapia inmunosupresora, o enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
4. Cualquier prueba para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique una infección aguda o crónica;
5. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la influenza);
6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, p. insuficiencia cardíaca de las clases III-IV de la New York Heart Association, enfermedad arterial coronaria no controlada, miocardiopatía, arritmia no controlada, hipertensión no controlada o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses;
7. Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que incluyen demencia o convulsiones;
8. Infección activa no controlada (que requiere antibióticos intravenosos) o tuberculosis activa;
9. Coagulación intravascular diseminada activa;
10. Otras condiciones médicas subyacentes graves que podrían afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio;
11. Haber participado en otro ensayo clínico o haber recibido cualquier agente en investigación en los 30 días anteriores al ingreso al estudio;
12. Reacción alérgica/hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento;
13. Embarazo (ausencia confirmada por suero/orina beta HCG) o lactancia;

14. Otras neoplasias malignas activas dentro de los 3 años, con la excepción de antecedentes de un tratamiento previo adecuado:

    • carcinoma de células basales de la piel
    • carcinoma preinvasivo del cuello uterino
    • cáncer de vejiga superficial
    • carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama,
    • carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tratado quirúrgicamente (no se permite el tratamiento con radioterapia);
15. Incapacidad legal o capacidad legal limitada;
16. Condición o situación médica, psicológica o sociogeográfica que, en opinión del investigador, no le permitiría al paciente completar el estudio o firmar un consentimiento informado significativo;
17. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo;
18. Condiciones que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos, los esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.