INTERVAL - 转移性去势抵抗性前列腺癌患者的高强度运动试验 (INTERVAL)
转移性去势抵抗性前列腺癌患者为了生存而进行的高强度运动 (INTERVAL - MCRPC)：一项多中心、随机、对照的 III 期研究
运动已被确定为安全的，并且可以改善大多数癌症患者的身体机能和生活质量。 然而，关于运动是否可以提高总体存活率并减少疾病进展、与癌症扩散到骨骼相关的事件（例如，骨转移）的信息很少。 骨折、脊髓压迫、额外放射或手术），以及对激素治疗不再有反应的转移性前列腺癌患者的疼痛。 本研究的主要目的是确定在前列腺癌患者中，高强度有氧运动和阻力训练加上社会心理支持与单独的社会心理支持相比是否能提高总体生存率。
Movember 基金会正在为开展这项研究提供支持
研究概览
详细说明
运动作为前列腺癌的非药物辅助疗法：
确定和评估可与标准疗法相结合以改善前列腺癌患者预后的低毒性辅助干预措施是当务之急，并有可能对前列腺癌的临床和公共卫生负担产生重大影响。 研究人员在下面简要总结了有希望的观察性、临床前和试点临床数据，这些数据支持运动可以改善晚期前列腺癌男性的总体生存率和健康相关生活质量 (QOL) 的假设：
- 确诊后进行剧烈的有氧运动与 60% 的致命性前列腺癌风险和 49% 的全因死亡风险相关，这些风险最初被诊断为局部疾病。
- 骨负荷抑制动物模型中转移性肿瘤的生长。
- 抗阻运动以及抗阻和有氧运动相结合的项目改善了男性的身体机能和生活质量，这些男性在接受前列腺癌雄激素剥夺疗法 (ADT) 时没有转移。
- 与治疗相关的疲劳是晚期前列腺癌患者的常见副作用，运动可以减少疲劳并增加对治疗方案的依从性。
- 晚期前列腺癌的新标准治疗会导致不良代谢效应（例如，体重增加、胰岛素抵抗），这些效应可以通过运动来避免或减弱。
运动影响前列腺癌肿瘤生物学的潜在机制
运动可降低晚期前列腺癌男性前列腺癌进展风险、合并症的发生率和进展、治疗副作用以及总体死亡的潜在机制包括：
内分泌 - 运动会影响体内所有的荷尔蒙系统，其中与前列腺癌相关的关键荷尔蒙是睾酮、生长激素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-I)。 雄激素受体及其被配体的反式激活是前列腺癌进展最重要的决定因素之一。 血清雄激素的测量为雄激素剥夺和前列腺癌进展的有效性提供了重要的生物标志物。 目前的研究对于运动对血清雄激素水平的影响尚无定论。 在某种程度上，这些研究受到患者数量少和测量雄激素剥夺治疗男性低睾酮水平的方法不足的限制。 对于 cyp17 抑制剂（例如阿比特龙）尤其如此。
免疫系统、炎症和细胞因子——高水平的炎症生物标志物与前列腺癌特异性死亡率的风险增加有关，并且已知运动会影响老年人的循环炎症生物标志物（例如白细胞介素 6 (IL-6)）水平种群。 此外，运动可以增强自然杀伤细胞的细胞毒性和免疫监视，从而提高对前列腺癌的免疫防御能力。 此外，脂肪因子还可能在血管生成和细胞增殖中具有促癌或抗癌作用。 例如，脂联素具有抗炎作用，其血清浓度与肥胖呈负相关。 抵抗素通过 AMP 激酶下调与胰岛素抵抗有关。 它上调促炎细胞因子（IL-6、肿瘤坏死因子 α (TNFα)），后者通过活化 B 细胞 (NFκb) 途径的核因子 kappa-轻链增强子起作用，以增加细胞内相关蛋白质的转录增殖、炎症和抗细胞凋亡。 此外，NFκb 的激活与前列腺癌有关，核表达与淋巴结转移有关。 与无转移癌患者相比，转移癌患者血清中的 IL-6 和 TNFα 均升高。 有趣的是，两者在前列腺癌中的升高与疾病阶段成正比，并且升高发生在生化 (PSA) 疾病进展时。
能量代谢 - 锻炼可以改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。 虽然 ADT 原则上针对前列腺癌肿瘤，但患者的全身治疗会导致一系列与代谢综合征相关的改变。 ADT 后最早的变化之一，在 2-6 岁内胰岛素敏感性降低导致循环胰岛素升高（高胰岛素血症）；胰岛素水平的升高先于肥胖和脂质增加、肌肉减少症和骨质流失的变化。 高胰岛素水平预示着更快速地进展为 CRPC 和不良预后。 胰岛素已被证明对前列腺癌的生长和进展有直接作用，这可以通过阻断胰岛素作用来抑制。 此外，高水平的 C 肽（胰岛素分泌的标志物）与前列腺癌特异性死亡率增加 2 倍以上相关。 此外，在（体重指数 (BMI) >25 kg/m2）中，C 肽水平高的男性与 C 肽水平低的正常男性相比，前列腺癌特异性死亡率的风险增加了 4 倍以上.
身体成分——癌症及其治疗会导致身体成分发生重大变化，肌肉减少性肥胖是常见的结果。 这不仅会导致功能能力的实质性障碍和心脏代谢风险的增加，还会导致脂肪因子和肌因子平衡的改变，这可能会导致肿瘤进展。 运动会增加瘦肌肉质量，并可能导致脂肪量减少，从而改善整体身体成分。
表观遗传学——运动可以产生可能抑制肿瘤细胞增殖的表观遗传调节，例如改变组蛋白脱乙酰酶通路。
端粒 - 前列腺中短和/或可变的端粒长度是前列腺癌男性的预后标志。 一项对 10 名局部前列腺癌男性进行主动监测的研究报告称，包括适度运动（如饮食、压力管理和社会支持）在内的生活方式计划增加了血液中的端粒长度。
胆固醇——流行病学研究表明，血液中高水平的胆固醇与前列腺癌的风险增加和前列腺癌的进展有关。 运动与饮食调整相结合已被证明可以显着降低总胆固醇，因为它可以提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白胆固醇的比率。
氧化应激——运动已被证明可以调节氧化应激并提高抗氧化能力。 在加利福尼亚大学旧金山分校的一项试点研究中，患有低风险、局限性前列腺癌且报告 ≥ 3 小时/小时剧烈运动的男性调节了核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf-2) 的表达与运动较少的男性相比，他们的正常前列腺组织中介导的氧化应激反应途径。 据推测，氧化应激在前列腺癌的发生和发展中起重要作用。
随着前列腺癌患者疾病负担的加重，人们观察到 QOL 迅速、显着恶化。 据报道，高达 80% 的转移性疾病患者在整个治疗过程中都会出现骨痛，这是导致该人群 QOL 恶化的最大单一因素。 影响生活质量的其他症状包括尿频、性功能障碍、恶心和呕吐、食欲不振和呼吸困难。 描述了针对患有非转移性前列腺癌的男性进行 QOL 运动训练的好处，包括改善一般 QOL 以及癌症特异性问题，包括疲劳和性健康。 运动是否可以改善这种疾病末期男性的生活质量尚不清楚。
前列腺癌的转移扩散主要发生在中轴骨骼的部位，包括股骨、骨盆和椎骨。 转移性病变通常是成骨细胞，会导致明显的骨痛和骨骼质量受损。 由于骨转移而发生的骨骼并发症，例如骨折、骨科干预或脊髓压迫，会导致显着的患者发病率和 QOL 受损。 此外，与没有经历过症状性骨骼相关事件 (SSE) 的患者相比，SSE 的发生与患者死亡率增加有关。 一种模块化的多模式运动训练方法，包括个性化的运动处方，以减少穿过骨骼的力量，已被证明对患有骨转移的男性是安全可行的，并且与病理性骨折风险增加无关。 该提案将测试运动训练是否会延迟 SSE 时间作为疼痛进展的时间，并影响疼痛严重程度和阿片类药物使用的措施。 控制或缓解疼痛以及延缓或预防 SSE 都是获批治疗转移性前列腺癌男性的适应症。
除了 SSE 和转移性前列腺癌浸润骨骼引起的疼痛外，患有这种疾病的男性还会经历癌症相关的疲劳和不良的心脏代谢健康，这些都是治疗的副作用。 癌症相关的疲劳是一种不同于健康个体所经历的疲劳和显着与健康相关的 QOL 的现象。 有大量数据支持运动可以改善患有疾病负担的男性的疲劳。 这项提议将是第一个检查运动是否改善或延迟转移性前列腺癌男性癌症相关疲劳的发生。
关注转移性去势抵抗性前列腺癌 (MCRPC) 的基本原理，我们的首要目标是确定运动对晚期前列腺癌男性总生存期的影响。 研究人员选择将我们的研究人群限制为患有进行性 MCRPC 的男性，因为：1) 患有进行性 MCRPC 的男性在可以在 RCT 环境中进行可行测试的时间范围内处于高死亡风险（治疗中位 OS = 3242到 3543 个月）。 2) 通过适当使用分层变量（治疗和研究地点），可以根据死亡风险定义同质研究人群； 3) 这是可以被统一认为患有晚期前列腺癌的最大患者群体，因此提供了最大的招募患者库，同时也满足标准 1 和 2； 4) 虽然 MCRPC 的新疗法可以延长寿命，但它们也会对代谢和心脏功能以及与健康相关的 QOL 造成重大损害，而这些损害可以通过锻炼来减轻或避免； 5) 研究者假设运动对有进展性 MCRPC 证据的男性的 OS 具有最大的可测量影响（与稳定的 M1 CRPC、非去势抵抗性疾病或非转移性疾病的男性相比）。
该随机对照试验的主要终点是总生存期 (OS)。 选择 OS 作为主要终点是因为它具有明确的生物学、临床和公共卫生意义，并且是批准 MCRPC 男性新疗法的有效终点。 此外，通过审查医疗和死亡记录，可以获得 OS 数据，而后续损失最小。 MCRPC 男性的中位 OS 为 3242 至 3543 个月。 因此，OS 是在拟议研究的预算和时间表内检查的可行结果。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Harriet Wylie
- 电话号码：07464492509
- 邮箱：harriet.wylie@gstt.nhs.uk
学习地点
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Glasgow、英国
- 招聘中
- University of Glasgow
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接触：
- Hing Leung
- 邮箱：h.leung@beatson.gla.ac.uk
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接触：
- Christian Delles
- 邮箱：christian.delles@glasgow.ac.uk
-
London、英国、SE1 9RT
- 招聘中
- Guy's and St Thomas's NHS Trust
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接触：
- Harriet Wylie
- 电话号码：07464492509
- 邮箱：harriet.wylie@gstt.nhs.uk
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接触：
- Anna Haire
- 电话号码：07464492509
- 邮箱：anna.haire@gstt.nhs.uk
-
London、英国
- 招聘中
- University of Surrey
-
接触：
- Harry Roberts
- 邮箱：interval@surrey.ac.uk
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Northern Ireland
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Belfast、Northern Ireland、英国
- 招聘中
- Queens University Belfast
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接触：
- Joe O'Sullivan
- 邮箱：joe.osullivan@qub.ac.uk
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接触：
- Mal Brown
- 邮箱：m.brown@qub.ac.uk
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须是 mCRPC。 这被定义为尽管由于睾丸切除术或 LHRH 激动剂导致睾酮水平下降（<50 ng/dL），但仍伴有全身转移性疾病的前列腺腺癌。
患者必须具有以下一项或多项才能被视为 mCRPC
- 转移性疾病进展：从最大消退或出现一个或多个新病灶时起，可测量病灶的直径总和增加 >20%。
- 骨扫描进展：在骨扫描中出现一个或多个可归因于前列腺癌的新病变。
- PSA 进展：PSA ≥2 ng/ml，至少连续两次升高，每次至少间隔一周 (PSA1 < PSA2 < PSA3)。
- 在研究期间必须保持去势的睾酮水平。 使用 GnRH 激动剂/拮抗剂或先前的双侧睾丸切除术进行雄激素剥夺疗法 (ADT)。 所有患者都需要在研究期间接受 ADT 或之前接受过双侧睾丸切除术。 患有小细胞神经内分泌肿瘤或小细胞疾病特征的男性不符合条件。
入组时，患者必须属于以下 5 类之一：
- mCRPC 初治（尚未开始经批准的 CRPC 疗法，即：阿比特龙/恩杂鲁胺/阿帕鲁胺/多西紫杉醇；经批准的疗法少于 4 周仍被视为初治）或
- 接受用于 mCRPC 的 Abi/Enza/Apa 并且有反应或稳定（PSA 值必须稳定或在开始用于 mCRPC 的 Abi/Enza/Apa 后至少 4 周后下降）或
- 在接受 Abi/Enza/Apa 治疗期间出现 PSA 进展的患者只要无症状且无意在 6 个月内开始化疗或
- 接受多西紫杉醇作为 mCRPC 一线治疗且无症状且无任何进展证据的患者，或者
患者可能在多西紫杉醇一线治疗后出现进展，现在正在接受 Abi/Enza/Apa 治疗。 这些患者必须绝对有反应或稳定（开始 Abi/Enza/Apa 治疗后 PSA 值必须稳定或下降）并且预期寿命超过 1 年。
- 自上次大手术后 4 周，完全康复。
没有已知的高强度运动禁忌症，包括但不限于：脑转移；当前充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II、III 或 IV 级）；严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折；由于转移性疾病引起的脊髓损伤或器械固定；周围神经病变 INTERVAL 协议版本 4.0，2018 年 4 月 19 日 4
≥3级。 12 个月内无严重心血管事件，包括但不限于短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外 (CVA) 或心肌梗塞 (MI)。 有高血压病史的患者必须在抗高血压治疗中控制良好 (< 160/90)。
- Halabi 列线图得分 <1951（风险类别被评为低风险或中等风险）
- 年龄≥18岁
- 所需基线实验室值：ANC ≥ 1500/uL；血小板计数≥100,000/uL；肌酐≤ 1.5 x 正常上限；胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限； AST ≤ 1.5 x 正常上限；血清睾酮 ≤ 50 ng/dL
- ECOG 体能状态 0-1
- 治疗医师的医疗许可可以进行症状限制的心肺运动测试和剧烈的有氧运动和阻力运动训练，并且能够完成可接受的心肺运动测试。
- 运动协调中心 (ECC) 审查和批准受试者的筛查骨扫描/有骨转移的区域。
- 参加剧烈有氧运动 >60 分钟/周或结构性阻力运动 ≥2 天/周的男性不符合条件。
- 受试者愿意并能够使用试验的技术方面。
- 主题语言流利
排除标准：
- 在接受阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或联合治疗期间曾出现放射学或临床进展（允许 PSA 进展）。
- 根据先前的前列腺活检，先前确定的小细胞神经内分泌肿瘤或前列腺的纯小细胞癌。
- 脑转移（不需要脑成像）
- 允许先前和/或同时接受其他抗癌治疗。 允许患者在试验期间接受化疗。 已接受化疗作为转移性去势敏感疾病初始雄激素剥夺治疗的一部分的患者符合条件。
- 入组时目前正在接受非批准药物的实验性治疗。 患者必须在最后一次给药和筛查 CPET 之间进行 28 天的清除。
- 高血压控制不佳。 在筛选期间，≥2/3 的读数必须 < 160/90，无论是否采用抗高血压治疗方案。
如果患者目前正在服用高血压药物/治疗，请注明药物并包括在治疗和合并用药日志中（SOM：附录 11）。
- 当前充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II、III 或 IV 级）
- 最近发生的严重心血管事件（12 个月内）包括但不限于短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外 (CVA) 或心肌梗塞 (MI)。
- 医疗状况，如不受控制的感染或心脏病，在医生看来，会使该协议对患者产生不合理的危险。
- 目前患有非黑色素瘤皮肤癌以外的第二恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成必要的治疗并且在评估时被其医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者患有当前活动性恶性肿瘤。
- 精神疾病，这将阻止患者给予知情同意或遵守研究方案。
- 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
- 由于 mCRPC 状态下的转移性疾病，已知的脊髓损伤或器械固定。 允许对转移性疾病进行放射治疗。
- 周围神经病变≥3级。
- 男性每周参加超过 60 分钟的剧烈有氧运动或结构化 INTERVAL 协议版本 4.0，2018 年 4 月 19 日 15 每周两天或更多天的阻力运动（在排除前寻求 ECC 批准）。
在进行日常生活活动时出现呼吸急促、胸部不适或心悸（有这些症状的患者可以在心脏病专家许可的情况下参与研究）
- 通过医生证明持续限制身体活动
- 身体活动引起胸痛（患者可以在心脏病专家许可的情况下参与研究）
- 在过去一个月内出现胸痛（患者可以在心脏病专家许可的情况下参与研究）
- 中度至重度骨痛（即国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 2-3 级骨痛）。
- 未完成基线生活方式和生活质量调查问卷以及 3 天饮食日记或特定国家 FFQ 的男性将不符合资格
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：受监督的运动臂
如果参与者被安排在有监督的锻炼组中，他们将参加有监督的小组锻炼课程，这些课程是根据参与者的身体状况单独定制的，至少每周一次，在研究的第一年每周一次。
他们将被要求每周锻炼 3 次。
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转移性去势抵抗性前列腺癌患者的生存强化锻炼（INTERVAL - MCRPC），随机分配到监督锻炼组或自主锻炼组。
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NO_INTERVENTION：自主运动臂
如果参与者被安排在自主锻炼组中，他们将接受常规医疗护理（护理标准）并被要求遵循他们通常的锻炼和生活方式。
他们将以时事通讯的形式获得支持性护理，涵盖各种主题，包括疼痛管理、骨骼健康、目标设定、掌控生活等。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：24个月
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随机化后至少 36 个月将对患者进行死亡随访。
将从随机化时间到死亡测量总生存期。
医疗记录和死亡证明将每 6 个月审查一次以获得生存状态。
还将每年搜索特定国家/地区的死亡率状况数据库；死因将通过审查医疗和死亡记录来确定。
我们将每年联系一次患者，并与近亲进行跟进，如果需要，如果我们没有收到他们的消息，则轮流联系。
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病进展
大体时间：24个月
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根据 PCWG-3 和 RECIST 1.1 标准，进展将由治疗医师确定，并且可能包括以下任何一项：
不可测量病变的 CT 扫描进展 进展将根据 PCWG;-3 和 RECIST 1.1 定义为所有其他病变，包括 |
24个月
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有症状的骨骼相关事件
大体时间：24个月
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首次出现 SSE 的时间将定义为从随机化到记录以下任何一项（以先发生者为准）+ 1 天的时间：
不良事件、伴随用药、伴随治疗或生存随访 CRF 以及参与者的医疗记录将是这些发现的来源，并作为分类数据呈现。 |
24个月
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止痛药/阿片类药物的使用
大体时间：24个月
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镇痛剂/阿片类药物的使用将通过简要疼痛清单 - 简表 (BPI-SF) 调查问卷和世界卫生组织 (WHO) 镇痛量表进行评估，并在进入时进行医疗记录审查，并有一个导入期（<28 天）。 WHO 镇痛量表将每三个周期完成一次（基于医学审查），BPI-SF 问卷将每三个周期进行一次，直到第 24 个月，此后每年进行一次。 BPI-SF 评分：评分：1 - 4 = 轻度疼痛，评分：5 - 6 = 中度疼痛，评分：7 - 10 = 重度疼痛。 WHO 评分：1 = 非阿片类药物（例如对乙酰氨基酚），2 = 必要时使用温和的阿片类药物（例如可待因），3 = 然后使用强阿片类药物（例如吗啡或氢吗啡酮）直到患者没有疼痛。 |
24个月
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代谢生物标志物
大体时间：24个月
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炎症和细胞因子全身环境：来自所有患者样本的血清/血浆等分试样（基线和第 6 周期）用于检测一组与炎症相关的标志物，包括 IL1β、IL-2、IL-6、TNFα 和脂联素。
这些调查的结果将与 c 反应蛋白以及运动反应和疾病进展的测量结果相关联。
胰岛素/葡萄糖代谢：来自所有患者样本的血清等分试样（基线和第 6 周期）用于评估胰岛素水平，例如
酶联免疫吸附测定 (ELISA)。
将使用这些空腹血清胰岛素值和在额外的临床血液评估中获得的血浆葡萄糖测定值来计算胰岛素敏感性，其中将应用 HOMA-IR 方法。
还将评估 C 肽。
雄激素生物合成：基线时所有患者样本的血清等分试样用于评估雄激素水平（睾酮、DHT、雄烯二酮、DHEA、17-羟基。
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24个月
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身体机能
大体时间：24个月
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将使用力量评估 (1RM)、心肺运动测试 (CPET) 和功能表现测试（400 米步行）来评估身体机能。
力量评估将以举起的千克为单位进行量化，并且将取决于所进行的测试（胸部推举、腿部推举、坐姿划船和腿部伸展）所存在的骨转移病灶的位置和大小。
如果没有禁忌症，应尝试所有强度评估。
心肺运动能力将通过 VO2peak（L.min 和 mL/（kg·min））和成功的 CPET（RPE ≥
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24个月
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生活质量 - 患者报告的结果测量
大体时间：24个月
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症状将独立于其他结果测量来考虑。
疼痛将通过 BPI-SF 和进入时的医疗记录审查进行评估，并有一个导入期（<28 天），并且每三个周期重复测量一次。
如果没有令人信服的疾病进展证据，研究开始后 12 周内发生的变化将被忽略。
疼痛的反应或进展将通过至少三周的单独重复评估来确认。
通过 FACT-G、FACIT-疲劳、QLQ-C30、EPIC-26 和 EQ5D 测量的生活质量将每 3 个周期评估一次。
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24个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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