ИНТЕРВАЛ - Испытание интенсивными упражнениями для мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (INTERVAL)

Упражнения как немедикаментозная адъювантная терапия рака предстательной железы:

Выявление и оценка малотоксичных адъювантных вмешательств, которые можно сочетать со стандартной терапией для улучшения исходов у мужчин с раком предстательной железы, является первоочередной задачей и может оказать большое влияние на клиническое и общественное бремя рака предстательной железы. Ниже исследователи кратко суммируют многообещающие наблюдательные, доклинические и пилотные клинические данные, которые подтверждают гипотезу о том, что физические упражнения улучшают общую выживаемость и качество жизни, связанное со здоровьем (КЖ) среди мужчин с распространенным раком простаты:

• Интенсивные аэробные упражнения после постановки диагноза были связаны с 60%-ным риском смертельного рака предстательной железы и 49%-ным риском смертности от всех причин среди мужчин, у которых изначально было диагностировано локализованное заболевание.
• Нагрузка на кость ингибировала рост метастатических опухолей на животных моделях.
• Упражнения с отягощениями и программы с отягощениями и аэробными упражнениями улучшили физическую функцию и качество жизни у мужчин без метастазов, получающих андроген-депривационную терапию (АДТ) по поводу рака предстательной железы.
• Усталость, связанная с лечением, является частым побочным эффектом у мужчин с распространенным раком предстательной железы, а физические упражнения могут уменьшить утомляемость и повысить приверженность режимам лечения.
• Новые стандартные методы лечения распространенного рака предстательной железы вызывают неблагоприятные метаболические эффекты (например, увеличение веса, резистентность к инсулину), которых можно избежать или ослабить с помощью физических упражнений.

Потенциальные механизмы влияния физических упражнений на биологию рака предстательной железы

Потенциальные механизмы, с помощью которых физические упражнения могут снизить риск прогрессирования рака предстательной железы, заболеваемость и прогрессирование сопутствующих заболеваний, побочные эффекты лечения и общую смертность среди мужчин с распространенным раком предстательной железы, включают:

Эндокринная система. Упражнения влияют на все гормональные системы организма, при этом ключевыми гормонами, имеющими отношение к раку предстательной железы, являются тестостерон, гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I). Рецептор андрогена и его трансактивация лигандом являются одним из наиболее важных факторов, определяющих прогрессирование рака предстательной железы. Измерения андрогенов в сыворотке обеспечивают важный биомаркер эффективности андрогенной депривации и прогрессирования рака предстательной железы. Текущие исследования не позволяют сделать окончательный вывод о влиянии физических упражнений на уровень андрогенов в сыворотке крови. Отчасти эти исследования ограничены небольшим числом пациентов и неадекватными методами измерения уровня тестостерона в низких диапазонах, наблюдаемых у мужчин, получающих андрогенную депривацию. Это особенно верно для ингибиторов cyp17, таких как Абиратерон.

Иммунная система, воспаление и цитокины. Высокие уровни воспалительных биомаркеров связаны с повышенным риском смертности от рака предстательной железы, а физические упражнения, как известно, влияют на уровни циркулирующих воспалительных биомаркеров (например, интерлейкина-6 (ИЛ-6)) у пожилых людей. населения. Кроме того, физические упражнения могут повысить цитотоксичность естественных клеток-киллеров и иммунный надзор, улучшая иммунную защиту от рака предстательной железы. Кроме того, адипокины могут также играть про- или антионкогенную роль в ангиогенезе и пролиферации клеток. Например, адипонектин обладает противовоспалительным действием, и его концентрация в сыворотке обратно пропорциональна ожирению. Резистин связан с резистентностью к инсулину посредством подавления АМФ-киназы. Он активирует провоспалительные цитокины (ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНОα)), которые действуют через путь ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NFκb), увеличивая транскрипцию белков, участвующих в клеточном метаболизме. пролиферации, воспаления и антиапоптоза. Кроме того, активация NFκb связана с раком предстательной железы, при этом ядерная экспрессия связана с узловыми метастазами. IL-6 и TNFα повышены в сыворотке пациентов с метастатической карциномой по сравнению с пациентами без метастазов. Интересно, что оба эти показателя повышены при карциноме предстательной железы прямо пропорционально стадии заболевания, и увеличение происходит во время прогрессирования биохимического (ПСА) заболевания.

Энергетический обмен. Упражнения улучшают чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы. В то время как ADT в принципе нацелена на опухоль рака предстательной железы, системное лечение у пациента приводит к ряду изменений, связанных с метаболическим синдромом. Одно из самых ранних изменений после ГТ, в течение 2-6 дней - снижение чувствительности к инсулину, ведущее к повышению уровня циркулирующего инсулина (гиперинсулинемия); повышение уровня инсулина предшествует изменениям в ожирении и увеличению липидов, саркопении и потере костной массы. Высокий уровень инсулина является предиктором более быстрого прогрессирования КРРПЖ и плохого прогноза. Было показано, что инсулин оказывает прямое действие на рост и прогрессирование рака предстательной железы, и это можно ингибировать, блокируя действие инсулина. Кроме того, высокие уровни С-пептида, маркера секреции инсулина, связаны с более чем двукратным увеличением риска смертности от рака предстательной железы. Кроме того, при (индексе массы тела (ИМТ) >25 кг/м2) мужчины с высоким уровнем С-пептида имели более чем в 4 раза повышенный риск смертности от рака предстательной железы по сравнению с нормальными мужчинами с низким уровнем С-пептида. .

Состав тела. Рак и его лечение вызывают существенные изменения в составе тела с саркопеническим ожирением, являющимся частым результатом. Это приводит не только к существенному нарушению функциональной способности и увеличению кардиометаболического риска, но и к изменению баланса адипокинов и миокинов, что может способствовать прогрессированию опухоли. Упражнения увеличивают сухую мышечную массу и могут привести к потере жировой массы, тем самым улучшая общую композицию тела.

Эпигенетика. Упражнения могут вызывать эпигенетические модуляции, которые могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, например, изменение путей деацетилазы гистонов.

Теломеры. Короткие и/или непостоянные длины теломер в предстательной железе являются прогностическим маркером у мужчин с раком предстательной железы. В одном исследовании среди 10 мужчин с локализованным раком простаты при активном наблюдении сообщалось, что программа образа жизни, включающая умеренные физические нагрузки (такие как диета, управление стрессом и социальная поддержка), увеличивает длину теломер в крови.

Холестерин. Эпидемиологические исследования показали, что высокий уровень холестерина в крови связан с повышенным риском рака предстательной железы и его прогрессированием. Было показано, что физические упражнения в сочетании с модификацией диеты существенно снижают общий уровень холестерина, поскольку улучшают соотношение липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности.

Окислительный стресс. Было продемонстрировано, что упражнения модулируют окислительный стресс и улучшают антиоксидантную способность. В пилотном исследовании, проведенном в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, у мужчин с локализованным раком предстательной железы с низким риском, которые сообщили о активной физической активности в течение ≥3 часов/час, была модулирована экспрессия ядерного фактора, связанного с эритроидом 2, фактора 2 (Nrf-2). опосредованный путь реакции на окислительный стресс в их нормальной ткани предстательной железы по сравнению с мужчинами, которые выполняли меньше упражнений. Предполагается, что окислительный стресс играет важную роль в возникновении и прогрессировании рака предстательной железы.

По мере прогрессирования бремени болезни у мужчин с раком предстательной железы наблюдается быстрое и значительное ухудшение качества жизни. Боль в костях, о которой сообщают до 80% пациентов с метастатическим заболеванием на протяжении всего лечения, вносит наибольший вклад в ухудшение качества жизни в этой популяции. Другие симптомы, ухудшающие качество жизни, включают учащенное мочеиспускание, сексуальную дисфункцию, тошноту и рвоту, потерю аппетита и одышку. Описаны преимущества физических упражнений для улучшения качества жизни мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, которые включают улучшение общего качества жизни, а также проблемы, связанные с раком, включая усталость и сексуальное здоровье. Неизвестно, могут ли физические упражнения улучшить качество жизни мужчин на терминальной стадии этого заболевания.

Метастатическое распространение рака предстательной железы происходит в первую очередь в области осевого скелета, включая бедренную кость, таз и позвонки. Метастатические поражения, которые обычно являются остеобластическими, приводят к сильной боли в костях и нарушению качества скелета. Скелетные осложнения, такие как переломы костей, ортопедические вмешательства или компрессия спинного мозга, которые развиваются из-за костных метастазов, приводят к значительной заболеваемости пациентов и ухудшению качества жизни. Кроме того, по сравнению с теми, кто не испытывает симптоматического скелетного события (ССС), возникновение ССС связано с повышенной смертностью пациентов. Было показано, что модульный мультимодальный подход к тренировкам с индивидуальным назначением упражнений для снижения сил, проходящих через кость, безопасен и выполним у мужчин с метастазами в кости и не связан с повышенным риском патологических переломов. В этом предложении будет проверено, задерживает ли тренировка время до SSE как время до прогрессирования боли и влияет ли на показатели тяжести боли и употребления опиатов. Контроль или облегчение боли, а также отсрочка или профилактика SSE являются показаниями для одобренных терапевтических средств для мужчин с метастатическим раком предстательной железы.

В дополнение к SSE и боли из-за инфильтрации метастатического рака простаты в кости, мужчины с этим заболеванием также испытывают изнурительную усталость, связанную с раком, и неблагоприятное кардио-метаболическое здоровье в качестве побочного эффекта терапии. Усталость, связанная с раком, представляет собой явление, отличное от усталости, которую испытывают здоровые люди, и качество жизни, в значительной степени связанное со здоровьем. Имеются обширные данные, подтверждающие, что физические упражнения снижают утомляемость у мужчин с бременем болезни. Это предложение будет первым, в котором будет изучено, улучшают ли физические упражнения или отдаляют ли они начало усталости, связанной с раком, у мужчин с метастатическим раком простаты.

Обоснование сосредоточения внимания на метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (MCRPC), наша главная цель состоит в том, чтобы определить влияние физических упражнений на общую выживаемость среди мужчин с распространенным раком предстательной железы. Исследователи решили ограничить нашу исследуемую популяцию мужчинами с прогрессирующим MCRPC, потому что: 1) мужчины с прогрессирующим MCRPC подвержены высокому риску смерти в течение периода времени, который можно реально проверить в условиях РКИ (медиана ОВ при лечении = 3242). до 3543 месяцев). 2) при правильном использовании переменных стратификации (лечение и место исследования) можно определить однородную исследуемую популяцию с точки зрения риска смерти; 3) Это самая большая группа пациентов, у которых можно единообразно считать, что у них распространенный рак простаты, и, таким образом, она обеспечивает самый большой пул пациентов для набора, а также соответствует критериям 1 и 2; 4) в то время как новые методы лечения MCRPC продлевают жизнь, они также наносят значительный вред метаболической и сердечной функции и связанному со здоровьем качеству жизни, которое можно уменьшить или избежать с помощью физических упражнений; и 5) исследователи предполагают, что физические упражнения окажут наибольшее измеримое влияние на ОВ среди мужчин с документально подтвержденными признаками прогрессирования MCRPC (в отличие от мужчин со стабильным M1 CRPC, некастрационно-резистентным заболеванием или неметастатическим заболеванием).

Первичной конечной точкой этого рандомизированного контролируемого исследования будет общая выживаемость (ОВ). ОВ была выбрана в качестве первичной конечной точки, поскольку она имеет явное биологическое, клиническое значение и значимость для общественного здравоохранения и является подтвержденной конечной точкой для утверждения новых методов лечения мужчин с МКРРПЖ. Кроме того, данные ОВ могут быть получены с минимальными потерями для последующего наблюдения посредством просмотра медицинских записей и записей о смерти. Медиана ОВ среди мужчин с МКРРПЖ составляет от 3242 до 3543 месяцев. Таким образом, ОС является возможным результатом для изучения в рамках бюджета и сроков предлагаемого исследования.